par Kendall Daniels Rovinsky, Université de Caroline du Nord à la Chapel Hill School of Medicine
Les virus prospèrent chez l’homme depuis des dizaines de milliers d’années, évoluant pour tirer parti de la machinerie cellulaire pour se répliquer et survivre à l’intérieur de nous. Certains peuvent échapper à nos défenses et envahir sans même provoquer de symptômes.
Le virus de l’hépatite A excelle dans ce domaine. Ce virus très contagieux, qui peut provoquer une grave inflammation du foie, a évolué pour se propager par contact étroit de personne à personne ou par des aliments et de l’eau contaminés. Même si un excellent vaccin est disponible depuis les années 1990, il y a eu 45 000 cas confirmés d’hépatite A, entraînant 424 décès aux États-Unis, depuis 2016.
Les scientifiques tentent depuis longtemps de démêler le virus de l’hépatite A, de comprendre son fonctionnement interne et son fonctionnement dans le corps humain. Stanley M. Lemon, MD, professeur de médecine, de microbiologie et d’immunologie et membre de l’Institut pour la santé mondiale et les maladies infectieuses de la faculté de médecine de l’UNC, étudie les virus à ARN à brin positif tels que celui qui provoque l’hépatite A depuis les années 1980.
« On pourrait dire que le virus de l’hépatite A connaît bien mieux que nous l’intérieur d’une cellule hépatique », a déclaré Lemon, membre de l’Académie nationale des sciences et de l’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. « En étudiant l’hépatite A, nous en apprenons progressivement davantage sur les réponses cellulaires, le système immunitaire et même certains aspects du cancer que nous ne connaîtrions pas autrement. »
Un nouveau partenaire d’infection
Les recherches les plus récentes de Lemon se sont concentrées sur la façon dont le virus pénètre stratégiquement dans les cellules hépatiques et prend le contrôle de la machinerie interne de la cellule pour répliquer son génome.
En collaboration avec ses collègues Nat Moorman, Ph.D., You Li, Ph.D., Xian Chen, Ph.D., Jason Whitmire, Ph.D. et Joseph Alex Duncan, MD, Ph.D., au L’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center et l’UNC School of Medicine de Lemon ont découvert qu’une protéine peu connue, la protéine 1 associée au PDGFA (PDAP1), est utilisée comme un pion par le virus de l’hépatite A pour se répliquer et infecter les cellules dans le foie. Les détails de la nouvelle découverte sont publiés dans Avancées scientifiques.
Les chercheurs ont identifié PDAP1 grâce à un criblage CRIPSR ciblant plus de 19 000 gènes humains. Avec l’aide du centre de thérapie génique de l’UNC, Lemon et ses collègues ont exclu la plupart de ces gènes comme étant sans importance dans l’infection par l’hépatite A. Il leur restait un peu plus de 40 gènes (et les protéines qu’ils codent) nécessaires à la réplication du virus.
PDAP1 s’est démarqué parmi ces gènes comme n’ayant aucune fonction connue. Curieux de savoir quel pourrait être son rôle dans l’infection par l’hépatite A, Lemon et ses collègues se sont plongés dans la littérature actuelle, trouvant seulement une douzaine de documents de recherche antérieurs mentionnant la protéine. Ces études suggèrent une association avec les cancers gastro-intestinaux et le glioblastome, mais on sait peu de choses sur le fonctionnement de la protéine ou sur la manière dont PDAP1 pourrait s’associer au virus pour favoriser l’infection.
Un article, rédigé par Verónica Delgado-Benito du Centre Max Delbrück de médecine moléculaire à Berlin, en Allemagne, a montré que PDAP1 était crucial pour maintenir les réponses au stress cellulaire dans les cellules immunitaires qui fabriquent des anticorps pour combattre les infections et les maladies. Lorsque Delgado-Benito a retiré PDAP1 des cellules en laboratoire, les cellules immunitaires sont mortes de stress et n’ont pas pu produire leurs anticorps anti-infectieux. Cela a intrigué l’équipe de recherche.
Exploiter la réponse du foie au stress
La « réponse intégrée au stress » agit un peu comme un générateur dans un ouragan, gardant la cellule à peine fonctionnelle jusqu’à ce qu’elle puisse se remettre du facteur de stress et restaurer sa pleine fonctionnalité. Les cellules hépatiques subissent un stress cellulaire lorsque leur métabolisme tourne mal ou lorsqu’elles sont infectées. Dans un effort pour conserver leur énergie et survivre, les cellules hépatiques arrêtent la production de la majorité de leurs protéines, se tournant plutôt vers la production de quelques protéines de survie spéciales pour maintenir la cellule en vie.
Les premières expériences menées par l’équipe de recherche suggèrent que le virus de l’hépatite A avait appris à exploiter ce programme spécial de production de protéines pour fabriquer ses propres protéines après avoir infecté et induit un stress dans les cellules hépatiques. Lemon et ses collègues ont décidé d’explorer davantage ce mécanisme.
Souvent, les chercheurs peuvent en apprendre beaucoup sur les processus cellulaires en retirant des composants des cellules pour voir ce qui se passe (ou ne se produit pas). Pour explorer le rôle de PDAP1 dans l’hépatite A et la réponse intégrée au stress, l’équipe de recherche a d’abord « éliminé » ou retiré PDAP1 des cellules hépatiques en culture à l’aide d’une paire moléculaire de « ciseaux » appelée CRISPR-Cas9. Ils ont également supprimé le gène PDAP1 dans un modèle murin de l’hépatite A.
Lorsqu’elles sont exposées au virus, les cellules hépatiques dépourvues de PDAP1 étaient incapables de supporter sa réplication. Les souris étaient également complètement résistantes à l’infection par l’hépatite A. Sans PDAP1, le virus n’aurait pas pu profiter du rôle de la protéine dans la réponse au stress et ne pourrait pas produire ses propres protéines nécessaires à sa propre réplication.
Cette découverte a été liée à une nouvelle compréhension de la réponse intégrée au stress réalisée par les chercheurs. Lorsqu’elles sont exposées à une toxine, les souris dépourvues de PDAP1 n’ont pas réussi à générer la réponse habituelle au stress. Les cellules hépatiques déficientes en PDAP1 ont activé les gènes responsables de la réponse intégrée au stress, mais n’ont pas pu produire les protéines qu’elles codent. Ces résultats ont montré que PDAP1 joue un rôle crucial mais jusqu’alors inconnu dans la survie des cellules hépatiques stressées.
Ces deux découvertes majeures ont conduit les chercheurs à conclure que PDAP1 n’est pas seulement un pion utilisé par le virus de l’hépatite A pour se répliquer, mais également un acteur clé dans le maintien de la capacité des cellules hépatiques à produire des protéines cellulaires essentielles à la survie sous un stress métabolique ou infectieux sévère.
« Nous savons maintenant que cette protéine fait partie d’un programme spécial utilisé par les cellules pour exprimer un certain sous-ensemble de protéines dans des conditions de stress », a déclaré Lemon. « L’hépatite A peut usurper ce programme – cette protéine – pour fabriquer ses propres protéines afin de se répliquer et d’infecter avec succès les cellules hépatiques. Nous avons constaté que lorsque nous éliminons PDAP1, le virus ne peut plus profiter de ce programme spécial et ne peut pas se répliquer ou provoquer une inflammation. dans le foie. »
PDAP1, maladies infectieuses et cancer
Avec davantage de connaissances sur PDAP1 et son rôle dans la réponse intégrée au stress, Lemon s’attend à ce que les biologistes cellulaires qui étudient la production de protéines et la survie cellulaire dans des périodes de stress excessif reprennent les nouvelles découvertes et étudient PDAP1 de manière plus approfondie.
Parce que la réponse intégrée au stress est un régulateur clé du sort des cellules, gérant l’équilibre entre la mort cellulaire et la survie, elle est souvent exploitée par les cellules cancéreuses pour favoriser leur prolifération. Cette étude la plus récente montre qu’en étudiant le fonctionnement d’un virus, les chercheurs peuvent en apprendre davantage sur la machinerie cellulaire pertinente non seulement aux maladies infectieuses, mais également aux maladies métaboliques et au cancer.
Fourni par l’Université de Caroline du Nord à la Chapel Hill School of Medicine
