Les échantillons de patients épileptiques offrent des informations sans précédent sur les récepteurs cérébraux liés aux troubles

Certaines protéines présentes dans le cerveau humain sont connues depuis longtemps pour jouer un rôle essentiel dans le contrôle de la manière dont les cellules cérébrales communiquent entre elles. Ce qu’on appelle le GABAUN les récepteurs sont des protéines qui contrôlent le flux d’ions entrant et sortant des cellules. Comme ils jouent un rôle essentiel dans la façon dont les neurones ralentissent ou arrêtent de fonctionner, ils sont devenus la cible de nombreux médicaments contre des maladies telles que l’épilepsie, l’anxiété, la dépression et l’insomnie.

Pourtant, en raison des limitations techniques et de la nature délicate de l’étude des tissus cérébraux humains, les scientifiques n’ont pas une idée complète de la façon dont le GABAUN Les récepteurs et leurs 19 sous-unités se réunissent pour remplir leurs fonctions.

Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego et du Southwestern Medical Center de l’Université du Texas ont construit une carte structurelle détaillée du GABA.UN récepteurs dans le cerveau humain, révélant comment ils s’assemblent et comment les médicaments s’y lient. Leurs conclusions sont publiées dans la revue Nature.

« Ces récepteurs sont ciblés par de nombreux médicaments pour diverses pathologies, et en étudiant les récepteurs directement à partir du cerveau humain, cette recherche fournit de nouvelles informations sur leur structure exacte, y compris la manière dont ils interagissent avec des médicaments spécifiques », a déclaré le professeur Ryan Hibbs, auteur principal de l’étude. École des sciences biologiques de l’UC San Diego.

En raison des défis techniques liés à l’étude d’échantillons de cerveau humain, les scientifiques se sont appuyés sur les informations sur le GABA.UN récepteurs en utilisant des études à partir de systèmes simplifiés, plutôt que l’examen direct de la protéine dans le tissu cérébral. Jia Zhou, chercheur postdoctoral au Département de neurobiologie, Hibbs et ses collègues membres de l’équipe de recherche ont pu surmonter ces obstacles grâce à des examens directs du GABA humainUN récepteurs.

Des échantillons ont été collectés avec le plein consentement de patients subissant une intervention chirurgicale pour traiter l’épilepsie. Ces opérations chirurgicales enlevaient de petites portions de tissu cérébral déjà prélevées à des fins médicales.

Les échantillons de tissus ont ensuite été analysés à l’UC San Diego dans le laboratoire Hibbs et dans le bac à sable technologique de la famille Goeddel récemment ouvert, qui comprend des instruments avancés de microscopie cryoélectronique (cryo-EM). Cryo-EM refroidit les tissus par flash dans le cadre d’un processus qui « gèle » les échantillons en place et ouvre de nouvelles façons de visualiser des détails complexes qui ne seraient pas possibles par d’autres moyens. Les chercheurs ont également utilisé l’électrophysiologie pour mesurer la façon dont le GABAUN les récepteurs fonctionnent et réagissent aux médicaments.

Les résultats ont permis aux scientifiques de créer une carte détaillée du GABAUN récepteurs, révélant comment ils s’assemblent et comment les médicaments s’y lient. Les données cryo-EM ont permis aux chercheurs de construire des modèles structurels 3D de 12 GABAUN des assemblages de sous-unités de récepteurs, qui ont révélé la grande variété de façons dont les sous-unités s’assemblent pour former les récepteurs, ainsi que de nouveaux mécanismes médicamenteux qui pourraient être pertinents pour traiter l’épilepsie.

Les nouvelles informations ouvrent la voie à la compréhension des raisons pour lesquelles certains médicaments fonctionnent efficacement ou échouent dans le traitement des troubles neurologiques. Les chercheurs ont rapporté qu’ils ont déjà découvert de nouvelles fonctions pour deux médicaments contre l’épilepsie dont on ne connaissait pas jusqu’alors l’action sur le GABA.UN récepteurs.

« Cette recherche aide à expliquer comment fonctionnent les « freins » du cerveau, comment les neurones ralentissent ou arrêtent de fonctionner », a déclaré Zhou, l’auteur principal de l’article. « En comprenant ce processus, les scientifiques peuvent créer de meilleurs traitements pour des maladies comme l’épilepsie, l’anxiété et l’insomnie, améliorant ainsi la vie de millions de personnes. »

Les chercheurs étudient actuellement comment les différentes combinaisons de sous-unités affectent les fonctions des récepteurs dans diverses régions du cerveau, ainsi que la conception de nouveaux médicaments ciblant plus précisément ces récepteurs. Ils prévoient également d’étendre les études à des patients souffrant de troubles neurologiques spécifiques pour d’éventuelles thérapies personnalisées.