Monsieur Hudecek, qu’est-ce qui vous a amené à aborder le sujet du cancer ?
Michael Hudecek : En tant que jeune médecin, de 2007 à 2012, j’ai eu la chance de travailler à Seattle au Fred Hutchinson Cancer Research Center, berceau de la transplantation de moelle osseuse.
Nous y avons développé les premières cellules CAR-T en laboratoire, puis l’une des premières études cliniques a été réalisée dans laquelle les cellules CAR-T ont été utilisées chez des patients atteints de cancers hématologiques. Le projet a abouti à un produit approuvé à base de cellules CAR T qui est maintenant utilisé avec succès pour traiter de nombreux patients.
La nouvelle génération de cellules CAR T pourrait également être efficace contre les tumeurs solides comme le cancer du sein ou du pancréas. Comment y parvenir ?
Hudecek : Les cellules CAR T doivent être bien plus efficaces dans les tumeurs solides que dans les cancers du sang car elles possèdent de forts mécanismes de résistance. Afin de les déjouer, nous devons conférer aux cellules CAR-T des propriétés particulières. Nous devons les rendre plus efficaces et prolonger leur capacité de survie.
On pourrait également ajouter un deuxième récepteur capable de reconnaître les structures cancéreuses pour rendre l’effet plus spécifique. Cela montre un avantage de la thérapie cellulaire immunitaire : vous pouvez combiner des propriétés et incorporer presque n’importe quel nombre de qualités dans un produit cellulaire. Cela le distingue des autres thérapies dans lesquelles une seule substance fonctionne – ou ne fonctionne pas.
Comment cela fonctionne-t-il pour les cancers déjà propagés ?
Hudecek : Il s’agit d’une qualité cruciale du CAR-T. Vous pouvez essayer d’enlever chirurgicalement une seule tumeur, mais avec les métastases, les procédures deviennent plus complexes. C’est pourquoi les patients atteints de tumeurs métastatiques bénéficieront particulièrement de cette nouvelle thérapie. Les cellules CAR T peuvent reconnaître et combattre les métastases dans le corps.
Pourquoi la thérapie cellulaire CAR T n’est-elle pas utilisée dès le début, mais seulement après la radiothérapie et la chimiothérapie ?
Hudecek : Les patients nous posent également cette question. Malgré toute l’euphorie, certains principes fondamentaux de la pratique médicale doivent être respectés.
Une règle essentielle est la suivante : la thérapie établie est utilisée en premier, car elle a une expérience de plusieurs années. Ce n’est qu’alors qu’une thérapie plus expérimentale suit. Bien que cela soit très prometteur, cela comporte également des risques. Il faut maintenir cette approche prudente, même si elle est souvent difficilement tolérable pour les patients de mauvais pronostic.
Mais nous faisons des progrès. De nombreuses études montrent des avantages évidents du CAR-T par rapport à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Cette thérapie est désormais utilisée en deuxième intention thérapeutique pour certaines formes de cancer des ganglions lymphatiques et de myélome multiple. Cela signifie qu’il est utilisé si le traitement initial n’a pas été suffisamment efficace ou si la maladie réapparaît. Il existe déjà des études évaluant CAR-T dans le cadre de la première intention thérapeutique.
La thérapie peut coûter 400 000 euros par patient. Pourquoi est-ce si cher ?
Hudecek : D’une part, le processus est complexe. Tout d’abord, le sang est prélevé sur le patient à la clinique lors d’une procédure circulatoire, qui est enrichi en globules blancs, les leucocytes, d’où le nom de leucaphérèse. Le matériau est ensuite transporté vers un laboratoire en salle blanche où le produit cellulaire est fabriqué dans des conditions stériles strictement contrôlées.
Cela n’a pas l’air particulièrement compliqué…
Hudecek : … mais ça l’est. Nous travaillons avec des réactifs très sensibles et avons besoin d’un personnel, de technologies, d’équipements et de procédures hautement spécialisés. A la fin, les cellules sont contrôlées, congelées, libérées et transportées à la clinique. Les cellules CAR-T ne sont administrées qu’après un traitement préparatoire – une chimiothérapie modifiée qui réduit les cellules immunitaires existantes chez le patient.
C’est une chorégraphie complexe. Chaque étape doit être parfaite. Et : le timing doit être bon.
À propos du chercheur en cellules immunitaires Michael Hudecek
Michael Hudecek est professeur et titulaire de la chaire d’immunothérapie cellulaire à l’hôpital universitaire de Würzburg. Il dirige également la branche d’immunothérapie cellulaire de l’Institut Fraunhofer de thérapie cellulaire et d’immunologie.
Fraunhofer IZI entre-t-il en jeu ici ? L’optimisation des processus de fabrication est une spécialité de Fraunhofer.
Hudecek : Justement, nous travaillons à simplifier et à normaliser l’infrastructure grâce à des processus et une logistique automatisés sans compromettre la qualité médicale. Nous avons pu réduire de moitié le temps de production, passant de douze à 14 jours à sept à dix jours. Bientôt, ce ne sera que trois ou quatre jours.
Nous utilisons également un nouveau procédé pour la programmation génétique des cellules immunitaires. Nous n’utilisons pas de virus modifiés comme d’habitude, mais plutôt des vecteurs d’ARNm et d’ADN non viraux. Cela rend la thérapie plus tolérable pour les patients et contribue également à réduire les coûts, car les vecteurs d’ARNm et d’ADN peuvent être beaucoup mieux mis à l’échelle et certaines précautions de sécurité ne sont plus nécessaires.
Cependant, le processus reste encore coûteux. Notre système de santé peut-il gérer cela ?
Hudecek : Si nous comparons les coûts aux avantages et au succès de guérison de la thérapie, puis que nous la comparons à d’autres thérapies, CAR-T fonctionne bien. Dans le cas du lymphome ou du myélome multiple, des thérapies combinées comprenant jusqu’à trois ou quatre préparations sont utilisées, ce qui entraîne des coûts thérapeutiques annuels très élevés. Les patients doivent se rendre à la clinique tous les mois.
En comparaison, les coûts du traitement CAR‑T sont dans de nombreux cas encore moins chers que ceux du traitement conventionnel.
Que nous réserve l’avenir ? Quelles sont les prochaines étapes ?
Hudecek : Nous étudions déjà la prochaine étape, le transfert de gènes in vivo. Le vecteur de transfert de gènes est administré par voie intraveineuse directement dans le corps du patient. Il forme ensuite lui-même les cellules CAR T.
L’homme devient-il sa propre usine de cellules ?
Hudecek : Correct. Il existe de premiers rapports de cas qui montrent que cela peut bien fonctionner.
Les cellules CAR T pourraient-elles également être utilisées à titre préventif ?
Hudecek : Oui, nous travaillons déjà sur des idées pertinentes. L’utilisation de l’IA rend beaucoup de choses possibles. Le tableau d’avenir que nous avons dressé est que l’IA devrait être capable de créer un profil de risque pour chaque personne à l’aide des données provenant d’examens médicaux, notamment des analyses de sang, des procédures d’imagerie et des tests génétiques.
Cela permet de déterminer si le risque d’un cancer particulier est si élevé qu’il convient de le traiter avec des cellules CAR-T – il s’agit d’une médecine préventive.
Les cellules CAR T deviendront-elles la thérapie cellulaire leader ?
Hudecek : Les cellules CAR T constituent actuellement la forme de thérapie cellulaire la plus importante et la plus intéressante. Le potentiel est énorme. En principe, les cellules CAR T peuvent être utilisées dans n’importe quelle forme de cancer et également pour traiter des maladies non malignes telles que les infections et les maladies auto-immunes.
Jusqu’à présent, il existe des preuves cliniques claires de l’efficacité et des approbations pour certaines formes de leucémie, de cancer des ganglions lymphatiques et de myélome multiple. Nous continuons à mener des recherches intensives et à travailler – en collaboration avec des collègues de la communauté de recherche – sur de nouvelles études cliniques et sur des produits et processus continuellement optimisés. Je suis convaincu que nous verrons bientôt de nouvelles approbations du CAR-T dans divers domaines de la médecine.
