Les centrosomes sont de petites structures dans les cellules avec de nombreuses fonctions essentielles, notamment des rôles dans la signalisation cellulaire et dans l’organisation du cytosquelette d’une cellule. Le dysfonctionnement des centrosomes contribue à des maladies comme le cancer et les troubles congénitaux du développement, pour lesquels il est essentiel de comprendre ce qui régule la fonction des centrosomes.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs de Yale ont découvert deux protéines qui jouent un rôle dans cette régulation, mettant en lumière les troubles liés aux centrosomes et révélant des cibles potentielles pour le traitement.
Les résultats ont été rapportés dans la revue Biologie actuelle.
La première protéine qui a attiré l’attention des chercheurs est celle connue sous le nom de PPP2R3C, identifiée pour la première fois lors d’un criblage à l’échelle du génome, dans lequel ils ont muté chaque gène du génome pour trouver ceux qui affectaient la fonction des structures étroitement liées aux centrosomes. Les chercheurs ont ensuite découvert que les mutations du gène PPP2R3C étaient liées à des syndromes développementaux. (Les noms des gènes sont écrits en italique.)
« Nous avons été intrigués par ce lien avec la maladie, puis en exploitant les données disponibles, nous avons commencé à développer une idée de ce que pourrait être la fonction de PPP2R3C dans les cellules », a déclaré David Breslow, auteur principal de l’étude et professeur adjoint de biologie moléculaire, cellulaire, et biologie du développement à la Faculté des arts et des sciences de Yale. « Cela nous a enthousiasmés pour cette protéine. »
Breslow et ses collègues ont observé que PPP2R3C se rassemblait au niveau des centrosomes de cellules typiques et saines, confortant l’idée selon laquelle il jouait un rôle dans la fonction des centrosomes. Mais en creusant plus loin, ils ont découvert que l’inactivation de son gène avait un large éventail d’effets : cela tuait certaines cellules tandis que d’autres restaient en grande partie saines.
« Nous essayions de comprendre pourquoi il y avait tant de variations », a déclaré Breslow. « Nous avons donc cherché s’il existait d’autres gènes qui pourraient expliquer pourquoi l’inactivation de PPP2R3C pourrait être grave ou sans conséquence, et il s’est avéré que l’expression d’un gène appelé MAP3K1 prédisait très bien cette variabilité. »
Après une analyse plus approfondie, les chercheurs ont découvert que ces deux protéines, PPP2R3C et MAP3K1, jouent des rôles opposés au niveau des centrosomes. Breslow a comparé le PPP2R3C à un frein et le MAP3K1 à une pédale d’accélérateur. Le simple retrait du frein provoquait la mort des cellules ou des défauts de croissance majeurs. Mais s’ils supprimaient les deux protéines – à la fois le frein et la pédale d’accélérateur – les cellules restaient fonctionnelles.
Soutenant l’idée de ces rôles liés mais opposés, les mutations du gène MAP3K1 sont également impliquées dans des syndromes de développement humain présentant des symptômes similaires à ceux provoqués par les mutations de PPP2R3C.
« Les mutations conduisant à une perte de fonction de PPP2R3C et les mutations conduisant à un gain de fonction de MAP3K1 donnent lieu à des symptômes similaires », a déclaré Breslow. « Et cela a du sens puisque les protéines s’opposent. Ces deux changements fonctionnels conduisent au même déséquilibre. »
La recherche apporte également un nouvel éclairage sur la manière dont les mutations de PPP2RC3 et MAP3K1 peuvent provoquer des syndromes développementaux.
Lorsque les chercheurs ont introduit l’une des mutations PPP2R3C liées au syndrome dans les cellules, ils ont découvert que la protéine PPP2R3C ne se rassemblait pas au niveau des centrosomes comme elle le devrait, ce qui suggère que la mutation compromettait la fonction des centrosomes. La nouvelle étude est la première fois que le dysfonctionnement des centrosomes est associé à un développement gonadique altéré, qui est l’un des principaux symptômes des syndromes liés à PPP2R3C et MAP3K1.
« Ces résultats pourraient élargir la portée des maladies liées au dysfonctionnement des centrosomes », a déclaré Breslow.
Bien que le dysfonctionnement des centrosomes ait déjà été associé au cancer, les résultats pourraient également indiquer de nouvelles cibles pour le traitement du cancer. Les neuroblastomes et les leucémies à cellules B présentent souvent une forte dépendance au PPP2R3C.
« Par conséquent, cibler PPP2R3C par des médicaments qui inhibent son activité ou qui activent sa force opposée, MAP3K1, pourrait constituer une stratégie thérapeutique potentielle », a déclaré Breslow.
