Une analyse innovante de segments partagés au sein du génome – une indication d’une « parenté » lointaine – a identifié des cas non diagnostiqués de syndrome du QT long, une maladie rare qui peut entraîner des rythmes cardiaques anormaux, des évanouissements et une mort cardiaque subite.
Les résultats, rapportés dans la revue Communications naturellesillustrent la faisabilité de la nouvelle approche développée par des chercheurs du centre médical de l’université Vanderbilt pour détecter les porteurs non diagnostiqués de variantes génétiques responsables de maladies rares.
« Les maladies génétiques rares sont généralement étudiées dans des populations de référence – des personnes qui ont été orientées vers des cliniques spécialisées pour évaluation – mais cette approche surestime souvent le véritable impact sur la population, qui serait mieux évalué dans de grandes populations non référencées, telles que les biobanques », a déclaré Jennifer (Piper) Below, Ph.D., professeur de médecine à la Division de médecine génétique et auteur correspondant principal de la nouvelle étude.
Étant donné que la plupart des biobanques recrutent des participants dans la même région, il existe souvent des liens de parenté non documentés importants entre les participants, ce qui entraîne des segments génomiques partagés en raison d’une ascendance commune – des segments « identiques par descendance », expliqué ci-dessous.
« Les segments identiques par descendance nous donnent l’opportunité de regrouper des personnes apparentées pour trouver des variantes rares présentes chez un ancêtre commun », a-t-elle déclaré.
Pour ce faire, les chercheurs ont développé une méthode d’inférence génétique appelée DRIVE (Distant Relatedness for Identification and Variant Evaluation). Les études ont été dirigées par les co-premiers auteurs Megan Lancaster, MD, Ph.D., boursière clinicienne à la Division de médecine cardiovasculaire, et Hung-Hsin Chen, Ph.D., boursière postdoctorale à la Division de génétique. Médecine. Dan Roden, MD, Sam L. Clark, MD, Ph.D. Président et vice-président principal pour la médecine personnalisée, est co-auteur principal.
Pour tester DRIVE, les chercheurs se sont concentrés sur une variante rare du gène KCNE1 responsable du syndrome du QT long de type 5 (LQT5). Le gène KCNE1 code pour une protéine qui modifie les courants potassiques.
Un consortium international de 26 centres avait identifié 89 probands (individus affectés qui sont les premiers sujets d’une étude génétique) avec un possible LQT5, 140 parents porteurs supplémentaires et 19 cas d’un autre syndrome attribué à des variantes de KCNE1.
Sur 35 candidats présentant la variante KCNE1 la plus courante (p.Asp76Asn), neuf (26 %) ont été évalués par la clinique d’arythmie génétique du VUMC. Aucun des proposants n’était connu comme étant apparenté. Trois proches des proposants se sont également révélés porteurs de la variante.
« Cet enrichissement d’une variante rare au VUMC par rapport à d’autres centres du consortium suggère que ces candidats locaux pourraient être éloignés et que nous pourrions utiliser cette parenté pour identifier des porteurs supplémentaires dans BioVU », a déclaré Below. BioVU est la biobanque d’ADN de VUMC liée aux dossiers de santé électroniques anonymisés.
L’équipe a d’abord estimé la parenté à l’échelle du génome des 12 porteurs de p.Asp76Asn cliniquement identifiés et construit les pedigrees de la lignée. Ils ont trouvé une parenté du huitième au neuvième degré parmi ces pedigrees (pour référence, les cousins au quatrième degré – arrière-petits-enfants des cousins germains – sont des parents au neuvième degré), confortant l’hypothèse d’un ancêtre commun local avec la variante p.Asp76Asn.
Ensuite, les chercheurs ont identifié des régions génomiques partagées couvrant le gène KCNE1 et ont appliqué DRIVE à 69 819 sujets BioVU. Ils ont identifié 22 sujets BioVU avec la région partagée, confirmé la variante p.Asp76Asn par séquençage de l’ADN et évalué les électrocardiogrammes et les dossiers médicaux pour détecter les caractéristiques de LQT5.
Les porteurs de référence et non de référence de la variante ont un intervalle QT prolongé par rapport aux témoins.
« Dans cette étude, nous avons utilisé DRIVE pour identifier rapidement 22 porteurs d’une variante de gène pathogène précédemment décrite », a déclaré Below. « DRIVE pourrait également être utilisé pour identifier des variantes génétiques causales inconnues, en regroupant des individus avec des segments identiques par descendance et en évaluant l’enrichissement de la maladie au sein des groupes.
« Nous sommes enthousiasmés par le potentiel de DRIVE pour identifier les cas non diagnostiqués de maladies génétiques. »
