La maladie génétique à prions se manifeste généralement par des difficultés cognitives, un mauvais contrôle musculaire et des mouvements saccadés brusques de groupes musculaires et/ou de membres entiers. Les trois principaux phénotypes de la maladie génétique à prions sont la maladie génétique de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), l’insomnie familiale mortelle (FFI) et le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS). La cause la plus fréquente des maladies héréditaires à prions est la mutation E200K de la protéine prion (PrP). On pense souvent que cette mutation provoque une maladie en rendant la PrP plus susceptible de se replier mal en une forme pathogène (PrPSc).
Cependant, de nouvelles recherches menées par la Chobanian & Avedisian School of Medicine de l’Université de Boston et le Boston Medical Center (BMC) ont découvert que l’architecture des sites de contact neurone à neurone, appelés synapses, est altérée dans les neurones exprimant cette PrP mutante en l’absence de PrPSc. Ceci suggère qu’une perte ou une modification de la fonction de la PrP pourrait contribuer au phénotype de la maladie.
L’étude est publiée dans la revue Rapports sur les cellules souches.
« Nos résultats suggèrent qu’il pourrait y avoir des anomalies détectables dans les neurones bien avant l’apparition des principaux symptômes des maladies héréditaires à prions », a expliqué l’auteur co-correspondant David A. Harris, MD, Ph.D., professeur Edgar Minas Housepian et président du département de biochimie et de biologie cellulaire de l’école.
Harris et ses collègues ont constitué une vaste bibliothèque de cellules souches pluripotentes induites (CSPi) (cellules sanguines qui ont été reprogrammées dans un état pluripotent de type embryonnaire qui permet le développement d’une source illimitée de tout type de cellule humaine nécessaire à des fins thérapeutiques). issus d’une famille hébergeant cette mutation, et les a différenciés en neurones.
Ils ont ensuite comparé les neurones porteurs de mutations aux neurones non porteurs. Ils ont également utilisé la technologie CRISPR/Cas9 pour corriger la mutation dans deux lignées, afin de pouvoir effectuer ces comparaisons entre des neurones ayant des antécédents génétiques identiques en dehors de la mutation d’intérêt.
Selon les chercheurs, l’utilisation de la technologie iPSC constitue un pas de plus vers la médecine personnalisée. « Notre étude utilise la plus grande collection d’iPSC provenant d’une famille hébergeant une maladie à prions héréditaire à notre connaissance. Les neurones dérivés d’iPSC peuvent fournir d’importantes informations mécanistiques sur la pathogenèse des maladies génétiques à prions et peuvent offrir une plate-forme puissante pour tester des thérapies candidates. « , a déclaré l’auteur co-correspondant Gustavo Mostoslavsky, MD, Ph.D., professeur de médecine et de microbiologie à l’école et codirecteur du BU et du BMC Center for Regenerative Medicine.
Les chercheurs pensent que cette étude fait progresser la compréhension de ce groupe rare mais dévastateur de troubles neurodégénératifs qui endommagent les connexions entre les cellules nerveuses du cerveau, et fournit un guide sur les traitements qui pourraient être les plus efficaces pour combattre les symptômes de ces troubles.
« Des approches thérapeutiques similaires pourraient également s’appliquer à la maladie d’Alzheimer et à d’autres maladies neurodégénératives, dont certains cas sont héréditaires », a déclaré Harris.
