Alors que les «superpousses» résistantes aux antibiotiques rendent les infections plus difficiles à traiter, certains dans la communauté médicale se tournent vers les bactériophages pour la sauvegarde. Également connues sous le nom de phages, ces virus ciblent exclusivement les bactéries, leur permettant de s’attaquer aux infections bactériennes lorsqu’elles sont introduites au corps d’un patient.
Alors que l’utilisation de la thérapie phage comme traitement alternative ou complémentaire aux antibiotiques se développe, beaucoup est encore inconnu sur la façon dont ces virus interagissent avec les bactéries et le système immunitaire. Une nouvelle étude dirigée conjointement par les équipes de Joshua Weitz à l’Université du Maryland et Laurent Debarbieux à l’Institut Pasteur met en lumière cette interaction complexe.
Publié dans la revue Communications de la natureleurs recherches ont évalué l’efficacité de la thérapie phage dans le traitement de la pneumonie. Ce qu’ils ont découvert à propos des mécanismes derrière la thérapie phage pourrait éclairer les traitements en milieu clinique pour aider les patients confrontés à des infections têtues similaires.
« Il y a un nombre croissant d’infections bactériennes pour lesquelles les antibiotiques échouent, conduisant à des projections inquiétantes de très grand nombre d’hospitalisations et de décès parce que nous manquons d’options pour traiter les superbomages multi-résistants », a déclaré Weitz, professeur au département de biologie et institut de la santé de l’UMD (UM-IHC).
Dans le cadre de leur étude, les chercheurs ont introduit des phages à des modèles animaux pour étudier leur efficacité pour atténuer une infection aiguë à la pneumonie causée par Pseudomonas aeruginosa, un type de bactérie qui vit dans des environnements naturels et provoque des infections opportunistes, conduisant à des dizaines de milliers d’hospitalisations et de milliers de rabais annuels aux États-Unis seuls.
« Dans un contexte thérapeutique, les phages diffusent et entrent en contact avec les agents pathogènes bactériens », a déclaré Weitz, qui détient également le président de la direction de Clark dans l’analyse des données. « La prémisse de la thérapie phage a été que l’ajout de phages qui ciblent et tuent spécifiquement les bactéries pathogènes peuvent entraîner une clairance des infections, mais la réalité est plus compliquée. »
Dans un tube à essai en laboratoire, les contacts de phage et de bactéries peuvent entraîner un effondrement rapide de la population bactérienne. En revanche, chez un hôte animal ou humain, la prolifération ou l’effondrement d’une population bactérienne dépend de l’efficacité de la mise à mort des phages et de la réponse du système immunitaire. En fin de compte, cette «synergie d’immunophage» est essentielle au succès de la thérapie phage, a expliqué Weitz.
Cependant, des expériences dans des modèles animaux ont révélé une complication surprenante: les animaux immunodéprimés avec des niveaux épuisés de macrophages alvéolaires – les cellules immunitaires les plus abondantes dans les poumons qui servent de premiers répondants critiques à l’infection – mieux répondu à la thérapie phage.
Debarbieux a déclaré qu’ils s’attendaient initialement à ce que toutes les cellules immunitaires travaillent avec des phages pour lutter contre l’infection.
« Alors que les macrophages alvéolaires protègent les poumons des agents pathogènes, leur présence entrave étonnamment l’efficacité de la thérapie phage », a déclaré Debarbieux.
Pour comprendre pourquoi cela se produisait, les chercheurs ont utilisé des expériences in vivo réalisées par le premier auteur Sophia Zborowsky et ses collègues de l’Institut Pasteur et un modèle mathématique développé par le groupe de Weitz pour représenter la rétroaction entre les cellules immunitaires, les agents pathogènes et les phages thérapeutiques.
L’ancien associé postdoctoral du groupe Weitz, Jeremy Seurat, le premier co-auteur de l’étude, et l’associé postdoctoral de la biologie UMD et le co-auteur de l’étude Jacopo Marchi ont conçu ce modèle, qui a révélé que les macrophages alvéolaires épuisant les phages et abaissant leurs chances d’atteindre les bactéries.
« Nous avons montré que les macrophages alvéolaires engloutissent des phages », a déclaré Debarbieux. « En d’autres termes, une situation immunodéprimée conduit paradoxalement à une augmentation du nombre de phages disponibles pour tuer l’agent pathogène bactérien. »
Ces résultats soulignent l’importance du système immunitaire en thérapie phage. Lorsqu’il est transféré dans un cadre clinique, cela signifie que les médecins pourraient un jour inclure des données personnalisées sur le système immunitaire d’un patient pour mieux adapter l’utilisation de la thérapie phage.
« À l’avenir, cette recherche peut aider à éclairer les critères d’éligibilité des patients et à concevoir des stratégies thérapeutiques pour tirer parti du positif tout en évitant la rétroaction négative de la synergie des immunophages », a déclaré Weitz.
Les prochaines étapes de cette recherche pourraient impliquer la construction de modèles prédictifs pour mieux estimer l’efficacité de la thérapie phage dans différentes conditions. Cela s’aligne sur l’objectif de l’UM-IHC d’utiliser l’informatique avancée pour développer de nouvelles thérapies.
« L’étude montre comment l’informatique peut être un partenaire pour faire progresser et accélérer les découvertes de santé », a déclaré Weitz. « Dans ce cas, l’utilisation de modèles de calcul peut nous aider à comprendre les leviers qui conduisent la rétroaction immunitaire des phages comme moyen d’accélérer la traduction de la thérapie phage en milieu clinique. »
