La douleur est censée être un mécanisme de défense. Cela crée une sensation forte pour nous amener à réagir à un stimulus et à nous empêcher de subir davantage de dommages. Mais parfois, des blessures, des lésions nerveuses ou des infections peuvent provoquer des accès de douleur intenses et durables qui peuvent rendre la vie quotidienne insupportable.
Et s’il existait un moyen de simplement désactiver les récepteurs de la douleur ? Les chercheurs de l’École de médecine de l’UNC Bryan L. Roth, MD, Ph.D., professeur distingué Michael Hooker de pharmacologie, et Grégory Scherrer, PharmD, Ph.D., professeur agrégé de biologie cellulaire et de physiologie et du Centre de neurosciences de l’UNC, ont vient de prouver que c’est possible.
À l’aide d’un outil conçu par Roth au début des années 2000, les laboratoires ont créé un nouveau système qui réduit la douleur inflammatoire aiguë et induite par des lésions tissulaires chez des modèles de souris. Hye Jin Kang, Ph.D., ancien élève du Roth Lab et maintenant professeur agrégé à l’Université Yonsei en Corée, a été le premier auteur du document de recherche. Les résultats ont été publiés dans Cellule.
« Ce que nous avons développé est potentiellement une approche de thérapie génique pour la douleur chronique », a déclaré Roth, qui est également membre de l’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. « L’idée est que nous pourrions transmettre cet outil chimiogénétique via un virus aux neurones qui détectent la douleur. Ensuite, vous pourriez simplement prendre une pilule inerte et éteindre ces neurones, et la douleur disparaîtrait littéralement. »
Les humbles débuts de la chimiogénétique
Les neuroscientifiques s’efforcent depuis des décennies de dresser une carte complète du cerveau humain. Si chaque type de cellule et chaque voie neuronale pouvait être identifié, les chercheurs pourraient faire de grands progrès dans la recherche neurologique, y compris la capacité d’activer et de désactiver des régions du cerveau pour analyser leurs fonctions ou imiter un traitement médicamenteux.
Dans les années 90, Roth, alors professeur de biochimie à l’Université Case Western Reserve (avec des fonctions secondaires en psychiatrie, oncologie et neurosciences), voulait trouver un moyen de créer de nouveaux traitements puissants qui pourraient arrêter les maladies sans encourir d’effets secondaires dissuasifs. C’était un défi de taille, d’un point de vue pharmacologique. Roth a donc décidé d’utiliser une technique prometteuse appelée « évolution moléculaire dirigée », qui utilise essentiellement des molécules chimiquement modifiées pour accélérer le processus d’évolution dans la nature.
« Ce que j’ai réalisé, et ce que beaucoup de gens ont compris, c’est que si l’on pouvait créer un récepteur modifié ayant certaines des mêmes propriétés de signalisation qu’un médicament d’intérêt, et si l’on pouvait le placer dans une région cérébrale ou un type de cellule particulier. , vous pourrez alors imiter les effets de la drogue », a déclaré Roth, qui est maintenant directeur de projet du programme de dépistage des drogues psychoactives du NIMH. « Nous avons fait plusieurs tentatives dans les années 90, comme d’autres, sans grand succès. »
Le pouvoir d’allumer et d’éteindre les neurones à volonté
Roth a perfectionné la technologie chimiogénétique en 2005. Avec la levure comme organisme modèle, il a conçu un récepteur protéique artificiel qui ne pouvait être « déverrouillé » que par le N-oxyde de clozapine, un composé synthétique semblable à un médicament qui avait été rendu inerte en supprimant toutes ses propriétés thérapeutiques. qualités.
L’outil, également appelé récepteurs de synthèse activés exclusivement par des drogues de synthèse, ou DREADD, agit comme un verrou moléculaire et une clé qui ne peut être activé que lorsqu’un composé inerte ressemblant à un médicament est introduit dans le corps. Une fois activée, la technologie peut activer ou désactiver les neurones, donnant ainsi aux chercheurs la possibilité d’apporter des modifications très sélectives au système nerveux.
Les techniques ont été révélées à la communauté scientifique en mars 2007 dans le Actes de l’Académie nationale des sciences. Depuis lors, la technologie de Roth a été utilisée par des milliers de chercheurs dans le monde entier pour étudier les fonctions des neurones et développer de nouveaux médicaments pour traiter des troubles neuropsychiatriques complexes, de la dépression et de la toxicomanie à l’épilepsie et à la schizophrénie.
Une thérapie génique potentielle pour la douleur chronique
Chaque neurone de notre corps qui ne fait pas partie du système nerveux central (SNC) appartient au système nerveux périphérique (SNP). Cette division du système nerveux est chargée de transmettre nos cinq sensations au SNC, permet à nos muscles de bouger et facilite les processus involontaires tels que la digestion, la respiration et les battements cardiaques.
Relativement peu d’études ont été réalisées sur l’utilisation de la chimiogénétique dans le SNP, simplement en raison de difficultés techniques. Le SNC et le SNP sont tellement liés aux niveaux cellulaire, chimique et génétique qu’il est difficile pour les chercheurs d’appliquer leur technologie uniquement au SNP.
« De nombreux gènes exprimés dans le système nerveux périphérique sont également exprimés dans le système nerveux central, en particulier dans le cerveau », a déclaré Scherrer, également professeur agrégé au département de pharmacologie de l’UNC. « Nous avons dû effectuer une multitude d’analyses et de tests pour isoler à la fois un récepteur et un composé de type médicament qui n’agissent qu’en périphérie. »
Cependant, après sept longues années, les laboratoires Roth et Scherrer ont connu le succès. Les chercheurs ont basé leur nouveau système sur le récepteur 2 de l’acide hydroxycarboxylique (HCA2), un type de récepteur impliqué dans l’anti-inflammation. Les récepteurs HCA2 sont exprimés dans le SNP et sont généralement activés par la vitamine B3. À l’aide de modèles murins, les chercheurs ont modifié les récepteurs HCA2 afin qu’ils puissent se lier uniquement au FCH-2296413, un composé inerte de type médicament qui n’agit que dans le SNP.
Le système chimiogénétique, appelé mHCAD, est conçu pour interférer avec les nocicepteurs, ce qui rend plus difficile la transmission des informations sur la douleur par les neurones sensoriels à la moelle épinière et au cerveau. Pour être plus précis, mHCAD réduit leur capacité à déclencher leurs messages électriques et chimiques, nécessitant un stimulus plus intense et plus douloureux pour provoquer la perception de la douleur.
Bien que la technologie soit encore loin d’être utilisée par l’homme, Roth et Scherrer ont déjà réfléchi à la meilleure manière de la transmettre à l’organisme : par la thérapie génique. Les chercheurs ont injecté avec succès mHCAD dans un modèle de souris en utilisant la technologie génétique créée par un collègue et pionnier de la thérapie génique Jude Samulski, Ph.D., professeur distingué de pharmacologie à l’École de médecine de l’UNC. La thérapie génique exploite les capacités infectieuses du virus adéno-associé (AAV), permettant aux chercheurs d’administrer mHCAD dans les neurones douloureux d’intérêt.
Utilisations futures de l’uhémogénétique dans le SNP
En 2013, les National Institutes of Health ont formé un partenariat entre des partenaires fédéraux et non fédéraux avec un objectif commun : cartographier chaque cellule du cerveau humain et chaque circuit neuronal grâce à des neurotechnologies innovantes appelée initiative Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies (BRAIN).
La technologie chimiogénétique de Roth a joué un rôle important dans l’initiative BRAIN. À ce jour, des dizaines de milliers d’envois de virus et de plasmides en provenance du laboratoire Roth ont été distribués, donnant lieu à plusieurs milliers de publications. Maintenant que la technologie s’est étendue au système nerveux périphérique, les chercheurs peuvent mieux étudier les neurones qui produisent la perception du toucher, de la température, de la position du corps, de la douleur, etc.
« Il existe des dizaines de classes de neurones PNS que nous ne comprenons pas entièrement », a déclaré Scherrer. « En utilisant ce nouvel outil innovant, nous pouvons ensuite définir des cibles cellulaires avec lesquelles nous pouvons nous engager pour traiter des maladies. Ce sera un outil important pour accroître nos connaissances dans le domaine somatosensoriel et au-delà. »
