La cocaïne, une drogue d’abus, active juste une partie – 10% à 20% – des neurones du noyau du cerveau accumbens, une région critique liée à la motivation et à la dépendance. Bien que petit en nombre, cette population neuronale activée contrôle fortement le comportement lié au médicament par des changements en aval dans l’expression des gènes, les synapses nerveuses, les circuits neuronaux et la fonction neuronale qui conduisent à un changement de comportement, y compris la dépendance.
Dans une étude publiée dans Avancées scientifiquesUniversity of Alabama at Birmingham Researchers dirigé par Kasey Brida et Jeremy Day, Ph.D., rapportent que la glycoprotéine sécrétée Reelin est un marqueur de ces neurones du noyau accumbens qui ont été activés par la cocaïne.
Afin de déterminer si Reelin contribue aux changements cellulaires et comportementaux liés au médicament, l’équipe a développé une stratégie d’interférence CRISPR pour cibler et réduire l’expression du gène de Reelin dans les neurones Nucleus Accumbens.
La suppression de Reelin chez le rat a diminué l’expression des gènes associée à l’activation par la cocaïne, une altération de l’expression des canaux ioniques liés à l’excitabilité neuronale et à l’excitabilité altérée des neurones du noyau accumbens. Le knockdown a également aboli les changements comportementaux induits par la cocaïne dans le mouvement et la préférence de place, et il a atténué l’auto-administration de la cocaïne par les rats.
« Ensemble, ces résultats identifient Reelin comme un marqueur stable des neurones sensibles à la cocaïne et révèlent un rôle clé pour Reelin dans les propriétés transcriptionnelles, électrophysiologiques et comportementales de la plasticité striatale induite par la cocaïne », a déclaré Brida, étudiant diplômé du Day’s UAB Department of Neurobiology Lab.
« Ces résultats mettent en évidence une opportunité de manipulation de haute précision des circuits de récompense à l’aide d’outils basés sur Reelin, révèlent la nécessité de Reelin dans la réponse cellulaire à la cocaïne et impliquent la voie de signalisation de Reelin comme cible thérapeutique potentielle pour le trouble de l’utilisation de la cocaïne. »
Des études antérieures ont démontré que les effets de la cocaïne sur le noyau accumbens se produisent dans des neurones épineux moyens, qui sont le type neuronal principal dans cette région du cerveau et expriment des récepteurs pour la dopamine des neurotransmetteurs. Les chercheurs ont identifié Reelin comme un marqueur des neurones épineux moyens activés par la cocaïne en tirant parti des ensembles de données de séquençage d’ARN unique non biaisé après l’exposition à la cocaïne.
Plus de 80% des neurones épineux moyens activés dans le noyau accumbens ont exprimé l’ARNm de Reelin, avec une expression moyenne environ 10 fois supérieure à celle des neurones qui n’étaient pas activées par la cocaïne. Ils ont également montré que Reelin est enrichi dans une sous-population de neurones épineux moyens chez le rat et le cerveau humain.
Les chercheurs ont ensuite utilisé le knockdown d’interférence CRISPR de l’expression de Reelin pour identifier ses influences sur la physiologie des neurones épineux moyens et les comportements liés au médicament. Le système d’interférence CRISPR a été transporté par les lentivirus injectés directement dans le noyau accumbens du cerveau de rat. Les expériences de knockdown suggèrent ensemble que l’expression de Reelin permet aux neurones d’être excitables et de déclencher des cascades de transduction du signal que la cocaïne utilise pour façonner la fonction neuronale sur des échelles de temps plus longues, dit Brida.
Reelin est connu depuis longtemps pour être crucial pour le développement du cerveau des mammifères pendant l’embryogenèse, et il est également connu pour jouer un rôle dans la plasticité et la fonction synaptiques dans le cerveau adulte. Reelin a également des liens vers divers troubles neuropsychiatriques. Pourtant, la constatation que l’ARNm pour la protéine Reelin a été enrichi en neurones épineux moyens qui ont été activés par la cocaïne étaient inattendus, disent Brida et Day.
