Depuis sa découverte en 1998 et l’obtention du prix Nobel en 2006, l’interférence de l’acide ribonucléique (ARN) est devenue un outil précieux permettant aux fabricants de médicaments de faire taire les gènes pathogènes. Près de trois décennies plus tard, les fabricants de médicaments ont développé six produits thérapeutiques à petits ARN interférents (ARNsi) approuvés dans les domaines thérapeutiques de la neurologie, du système cardiovasculaire, du système endocrinien et du métabolisme, tels que l’amylose, les polyneuropathies amyloïdes familiales (FAP), l’hyperlipidémie et d’autres maladies.
L’administration de thérapies siARN à une variété de tissus et de cellules d’intérêt reste un défi majeur pour l’application des thérapies siARN chez l’homme. L’état actuel de la technique concerne les conjugués de siARN N-acétylgalactosamine (GalNAc-siARN), qui sont délivrés exclusivement au foie, limitant ainsi le nombre de maladies pouvant être traitées.
Le développement d’approches de conjugaison d’ARN pour cibler les tissus extra-hépatiques est l’objectif ultime de l’administration de thérapies à base d’ARN.
Dans un récent Thérapie moléculaire publication par Vikas Kumar et ses collègues intitulée « Ciblage efficace et sélectif des reins par des conjugués de glucides chimiquement modifiés », l’équipe de Raman Bahal du département pharmaceutique de l’école de pharmacie d’UConn démontre le développement d’une nouvelle plateforme d’administration ciblée sur les reins appelée RENTAC-Rénal Tubule Targeting Carbohydrate.
RENTAC cible le rein via la famille des récepteurs de la mégaline, une famille de récepteurs endogènes de surface cellulaire exprimés à des niveaux élevés du côté apical des cellules épithéliales du tubule proximal (PTEC), entraînant l’internalisation des molécules conjuguées.
L’équipe a démontré un enrichissement efficace des molécules d’ARN synthétiques et des petites molécules dans le rein, et cette plateforme pourrait être utile pour traiter des affections telles que la fibrose rénale. L’équipe de Bahal a collaboré activement avec Stefan Somlo, professeur de médecine (néphrologie) au CNH Long et professeur de génétique à Yale, pour confirmer que RENTAC cible le PTEC in vivo.
Interrogé sur ses travaux en laboratoire, Bahal a fait remarquer : « Le rein et les maladies associées sont un domaine auquel l’industrie accorde beaucoup d’attention, mais peu de systèmes d’administration efficaces sont actuellement disponibles en clinique. Nous avons développé un nouveau système d’administration de glucides. conjugué basé sur la chimie qui peut délivrer des traitements à base d’ARN et même de petites molécules au rein.
« Les possibilités d’application de la médecine génétique aux maladies rénales se multiplient », déclare Somlo. « L’un des obstacles au progrès translationnel est la capacité limitée à cibler des thérapies visant à augmenter l’administration dans les tissus rénaux.
« La collaboration entre notre groupe à Yale et le groupe de Bahal à UConn rassemble notre expertise dans la découverte de cibles thérapeutiques avec la découverte unique de Bahal sur la façon d’administrer des médicaments au rein. Les synergies dans notre travail ensemble offrent vraiment une opportunité passionnante de développer un paradigme sur la façon de concevoir et de fournir de nouveaux traitements aux patients atteints d’insuffisance rénale.
