Un antihistaminique courant pourrait offrir de l’espoir aux patients atteints d’une maladie génétique rare pouvant entraîner de graves lésions hépatiques et nécessiter finalement une transplantation, selon une nouvelle étude de Rutgers Health.
L’étude en Gastro-entérologie et hépatologie cellulaire et moléculaire ont découvert que la chlorcyclizine, un médicament contre les allergies vieux de plusieurs décennies, pourrait potentiellement traiter la protoporphyrie érythropoïétique (PPE), une affection qui crée une sensibilité cutanée extrême à la lumière et peut produire des niveaux toxiques de protoporphyrine dans le foie, la moelle osseuse, les globules rouges et le plasma.
« Il existe un besoin non satisfait pour ces patients », a déclaré Bishr Omary, vice-chancelier principal chargé des affaires académiques et de la recherche à Rutgers Health et auteur principal de l’étude. « Le traitement principal des patients présentant de graves lésions hépatiques est la transplantation hépatique, qui est une intervention chirurgicale majeure et vitale qui dépend des organes disponibles du donneur. »
L’EPP est une maladie rare qui touche environ 4 000 personnes aux États-Unis. Parmi celles-ci, seul un petit pourcentage souffre de suffisamment de lésions hépatiques pour nécessiter une transplantation. Il est donc peu probable qu’une entreprise développe un médicament pour traiter cette maladie. C’est pourquoi Omary et ses collègues ont testé les médicaments existants.
L’équipe de recherche a examiné plus de 2 500 composés, dont de nombreux médicaments approuvés par la FDA, dans un système expérimental EPP sur les larves de poisson zèbre décrit précédemment par le laboratoire d’Omary. Les petits poissons permettent aux chercheurs de visualiser facilement l’accumulation de composés toxiques et de tester des traitements potentiels.
« Les poissons zèbres sont transparents au stade larvaire, ce qui nous permet de quantifier et de visualiser la porphyrine, qui est fluorescente », a déclaré Ning Kuo, le premier auteur de l’étude qui a travaillé avec Omary à l’Université du Michigan, puis Rutgers avant de déménager. à l’Université de Californie à San Diego pour poursuivre son doctorat. « Il était facile d’évaluer chaque traitement au microscope. Si je voyais de la porphyrine brillante, le traitement ne fonctionnait pas. Si je ne le faisais pas, le traitement avait permis au foie de l’excréter dans le milieu de pisciculture. »
Lorsque les chercheurs ont testé la chlorcyclizine chez des souris atteintes d’EPP, ils ont constaté que les souris femelles, mais pas les souris mâles, présentaient une accumulation réduite de protoporphyrine hépatique et des lésions hépatiques, une diminution de la protoporphyrine dans la moelle osseuse et des globules rouges et une excrétion accrue de protoporphyrine dans les selles. Cet effet spécifique au sexe semble lié à la rapidité avec laquelle les hommes métabolisent le médicament.
« Chez les rats, la chlorcyclizine est métabolisée huit fois plus dans le foie des hommes que dans celui des femmes », a déclaré Omary. « Heureusement, nous ne connaissons pas de différences similaires dans le métabolisme de la chlorcyclizine chez l’homme. »
L’équipe d’étude, qui comprenait un chercheur du Michigan, a reproduit ses résultats en utilisant un modèle murin indépendant d’EPP induit par une toxine. Ils ont également montré dans des modèles de culture de cellules hépatiques EPP que la voie de l’histamine favorise l’accumulation de porphyrine, qui est bloquée par les classes de médicaments antihistaminiques en vente libre qui traitent les allergies (par exemple, la chlorcyclizine ou la fexofénadine) ou qui limitent la production d’acide (par exemple, la cimétidine ou la fexofénadine). ranitidine).
Une analyse détaillée a montré que la chlorcyclizine semble agir via de multiples mécanismes, notamment en aidant le foie à éliminer l’accumulation de porphyrine toxique et à réduire l’inflammation. Il a également diminué la présence de mastocytes, un type de cellule immunitaire qui produit de l’histamine.
Pour les patients EPP, les résultats pourraient éventuellement conduire à une option de traitement beaucoup plus simple que la transplantation, en prévenant les lésions hépatiques à un stade beaucoup plus précoce. Les médicaments antihistaminiques contre les allergies sont utilisés en toute sécurité depuis des décennies, ce qui pourrait contribuer à accélérer les essais cliniques pour cette nouvelle utilisation.
Les chercheurs espèrent obtenir un soutien pour un essai clinique visant à tester l’efficacité de la chlorcyclizine chez les patients EPP pour les atteintes hépatiques et cutanées. Un essai clinique de phase 2 est déjà en cours, testant l’antiacide cimétidine pour traiter les manifestations cutanées de l’EPP. Il est possible que les différents antihistaminiques agissent de manière additive ou synergique.
« Compte tenu de leur sécurité bien établie, nous espérons accélérer les essais sur la chlorcyclizine, seule ou en association avec la cimétidine », a déclaré Kuo.
