Des chercheurs de l’Oregon Health & Science University ont développé le premier modèle transgénique de primates non humains – génétiquement modifié pour porter un gène humain – pour étudier le virus de l’hépatite B. La percée pourrait conduire au développement de nouveaux traitements pour la maladie, ce qui affecte environ 250 millions de personnes dans le monde et entraîne près d’un million de morts par an.
Les résultats ont été publiés le 13 février dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.
Ben Burwitz, Ph.D., professeur agrégé au Centre de recherche national de l’Oregon Primate d’OHSU, a déclaré que le virus de l’hépatite B, ou HBV, infecte uniquement les humains et quelques autres espèces non radières, ce qui rend difficile de développer des modèles animaux qui reproduisent l’immunité humaine réponse.
À l’heure actuelle, les modèles de primates non humains ne sont réalisables que après des changements temporaires, comme l’ajout du récepteur d’entrée du VHB, une protéine humaine appelée NTCP, aux cellules hépatiques à l’aide de vecteurs viraux. Cependant, ces méthodes ne sont pas très efficaces, les effets ne durent pas longtemps et le système immunitaire peut parfois interférer avec le processus.
La percée dans le laboratoire de Burwitz est venue de l’insertion de NTCP dans le matériel génétique des macaques rhésus, les rendant naturellement sensibles au virus.
« Nous avons utilisé un système d’édition de gènes appelé PiggyBac moins précis que CRISPR mais beaucoup plus efficace, ce qui est essentiel lorsque vous travaillez avec des embryons dans des procédures coûteuses comme la FIV », a déclaré Lauren Rust, Ph.D., scientifique adjoint du personnel de Burwitz et auteur principal de l’étude.
Les chercheurs ont édité les gènes de sept primates non humains et en ont identifié deux qui portaient le transgène. Les tests ont montré que si le transgène était présent dans tous les tissus, il n’a été exprimé que dans le foie – un facteur critique pour les futures études d’infection par le VHB.
« Cela signifie que les primates non humains imitent la sensibilité spécifique au foie humaine au VHB », a déclaré Rust. « Nous avons montré que les cellules hépatiques de ces modèles peuvent être infectées par le VHB dans les tests de laboratoire sans modifications supplémentaires. C’est un énorme pas en avant. »
Les chercheurs prévoient d’élever les générations futures avec le même trait génétique et d’étudier si la progéniture développe des infections chroniques de VHB lorsqu’elles sont exposées au virus à la naissance, similaire à la progression des infections chez l’homme.
L’hépatite B est un défi mondial sur la santé malgré la disponibilité d’un vaccin. Le virus se propage par contact avec du sang infecté ou des fluides corporels, la plupart des cas chroniques résultant de la transmission mère-enfant à la naissance.
« La plupart des bébés infectés à la naissance développent des infections chroniques », a déclaré Rust. « Il n’y a pas de remède pour le VHB chronique, seuls des médicaments qui gèrent la maladie. L’infection chronique peut entraîner des complications comme le cancer du foie. Nous créons un modèle qui nous permet d’étudier le VHB chronique et de tester les traitements potentiels d’une manière que nous n’avons jamais pu auparavant. »
Burwitz a déclaré que si les maladies associées au VHB progressent plus lentement que d’autres virus comme le VIH, sa charge mondiale est énorme.
« Le virus se réplique tranquillement dans le corps pendant des années avant que le système immunitaire ne réagisse et provoque des lésions hépatiques lentement au fil du temps », a-t-il déclaré.
Bien que certains progrès aient été réalisés sur les immunothérapies pour le VHB, ceux qui sont poursuivis sont coûteux et difficiles à transporter, nécessitant des températures stables. Les recherches futures du laboratoire de Burwitz se concentreront sur l’utilisation du modèle transgénique pour étudier les infections chroniques et tester les approches thérapeutiques, y compris les médicaments à petite molécule sous une forme de pilule qui pourrait fournir un remède.
« Nous avons connu un succès avec des traitements pour l’hépatite C qui anéantissent le virus, et c’est le but ici », a déclaré Burwitz. « Le développement d’un médicament efficace, facile à distribuer et abordable pour les populations mondiales est essentiel. »
Le modèle de l’équipe est applicable à d’autres virus au-delà du VHB. En raison de leurs nouvelles technologies d’édition génétique, ils pourraient créer de nouveaux modèles transgéniques pour étudier de nombreuses maladies qui ont un impact sur les organes humains.
« Ce système est facilement modifiable », a déclaré Rust. « Nous pouvons le modifier pour étudier d’autres maladies, en particulier ceux spécifiques à certains organes. Par exemple, de nombreuses personnes atteintes de VHB ont également le VIH, ce qui aggrave les résultats pour les deux maladies. Notre modèle peut nous aider à explorer ces co-infections également. »
