Le traitement de la douleur chronique repose toujours fortement sur les opioïdes. Bien qu’ils soient efficaces, ils sont très addictifs et potentiellement mortels s’ils sont mal utilisés.
Dans la quête de développer une alternative sûre et efficace aux opioïdes, les chercheurs de la Washington University School of Medicine de St. Louis et de l’Université de Stanford ont développé un composé qui imite une molécule naturelle trouvée dans la plante de cannabis, exploitant ses propriétés soulevant de la douleur sans provoquer une toxicomanie ou des effets secondaires à altération de l’esprit chez la souris.
Bien que davantage d’études soient nécessaires, le composé est prometteur comme un analgésique non addictif qui pourrait aider les 50 millions de personnes estimées aux États-Unis qui souffrent de douleur chronique. L’étude est publiée dans Nature.
« Il y a un besoin urgent de développer des traitements non addictifs pour la douleur chronique, et cela a été un objectif majeur de mon laboratoire au cours des 15 dernières années », a déclaré l’auteur principal de l’étude Susruta Majumdar, Ph.D., professeur d’anesthéologie à Washu Medicine.
« Le composé conçu sur mesure que nous avons créé s’attache aux récepteurs de la douleur dans le corps, mais, par conception, il ne peut pas atteindre le cerveau. Cela signifie que le composé évite les effets secondaires psychoactifs tels que les changements d’humeur et n’est pas addictif car il n’agit pas sur le centre de récompense du cerveau. »
Les opioïdes atténuent la sensation de douleur dans le cerveau et détournent le système de récompense du cerveau, déclenchant la libération de dopamine et les sentiments de plaisir, ce qui rend les médicaments si addictifs. Malgré les avertissements généralisés en matière de santé publique et l’attention des médias axés sur les dangers de la dépendance aux opioïdes, de nombreux décès par surdose se produisent.
En 2022, quelque 82 000 décès aux États-Unis étaient liés aux opioïdes. C’est pourquoi les scientifiques travaillent si dur pour développer des traitements alternatifs pour la douleur.
« Pendant des millénaires, les gens se sont tournés vers la marijuana comme traitement de la douleur », a expliqué Robert W. Gereau, auteur de co-correspondant, Ph.D., le Dr Seymour et Rose T. Brown Professeur d’anesthésiologie et directeur du Washu Medicine Pain Center.
« Les essais cliniques ont également évalué si le cannabis offre un soulagement de la douleur à long terme. Mais inévitablement, les effets secondaires psychoactifs du cannabis ont été problématiques, empêchant le cannabis d’être considéré comme une option de traitement viable pour la douleur. Cependant, nous avons pu surmonter ce problème. »
Les propriétés altérant l’esprit de la marijuana proviennent de molécules naturelles trouvées dans la plante de cannabis, appelées molécules de cannabinoïdes. Ils se lient à un récepteur, appelé récepteur cannabinoïde un (CB1), à la surface des cellules cérébrales et sur les cellules nerveuses de la douleur dans tout le corps.
En collaboration avec des collaborateurs à l’Université de Stanford, co-prime auteur Vipin Rangari, Ph.D., un associé de recherche postdoctorale Washu Medicine au laboratoire du Majumdar, a conçu une molécule de cannabinoïde à une charge positive, l’empêchant de traverser la barrière hémato-encéphalique dans le cerveau tout en permettant à la molécule d’engager les récepteurs CB1 ailleurs dans le corps.
En modifiant la molécule de telle sorte qu’elle se lie uniquement aux cellules nerveuses en sensant la douleur en dehors du cerveau, les chercheurs ont obtenu un soulagement de la douleur sans effets secondaires altérant l’esprit.
Ils ont testé le composé de cannabinoïdes synthétique modifié dans des modèles de souris de douleur et de migraine à la blessure nerveuse, mesurant l’hypersensibilité pour toucher comme indicateur indirect.
L’application d’un stimulus normalement non peint permet aux chercheurs d’évaluer indirectement la douleur chez la souris. Dans les deux modèles de souris, les injections du composé modifié ont éliminé l’hypersensibilité tactile.
Pour de nombreux analgésiques, en particulier les opioïdes, la tolérance aux médicaments au fil du temps peut limiter leur efficacité à long terme et nécessiter des doses plus élevées de médicaments pour atteindre le même niveau de soulagement de la douleur.
Dans cette étude, le composé modifié a offert un soulagement de la douleur prolongé – les animaux n’ont montré aucun signe de développement de tolérance malgré des traitements deux fois par jour avec le composé au cours de neuf jours. Il s’agit d’un signe prometteur que la molécule pourrait être utilisée comme médicament non addictif pour le soulagement de la douleur chronique, qui nécessite un traitement continu au fil du temps.
L’élimination de la tolérance du composé résulte de la conception sur mesure du composé. Les collaborateurs de Stanford ont effectué une modélisation informatique sophistiquée qui a révélé une poche cachée sur le récepteur CB1 qui pourrait servir de site de liaison supplémentaire.
La poche cachée, confirmée par des modèles structurels, conduit à une activité cellulaire réduite liée au développement de la tolérance par rapport au site de liaison conventionnel, mais elle avait été considérée comme inaccessible aux cannabinoïdes. Les chercheurs ont constaté que la poche s’ouvre pendant de courtes périodes, permettant au composé cannabinoïde modifié de se lier, minimisant ainsi la tolérance.
La conception de molécules qui soulagent la douleur avec un minimum d’effets secondaires est difficile à accomplir, a déclaré Majumdar. Les chercheurs prévoient de développer davantage le composé en un médicament oral qui pourrait être évalué dans des essais cliniques.
