Le professeur Carsten Claussen recherche depuis plus de 25 ans. «Le seul ingrédient actif qui arrive en pharmacie est comme l’aiguille proverbiale dans une botte de foin», explique le responsable du site de Hambourg de l’Institut Fraunhofer de médecine translationnelle et de pharmacologie ITMP.
Une fois, révèle Claussen, il a presque réussi. Mais le prétendu médicament contre la maladie d’Alzheimer n’a eu aucun effet sur l’homme. « Ma femme pensait que nous allions devenir riches. Malheureusement, j’ai dû la décevoir », se souvient-il. « Je resterai donc au Fraunhofer – et avec joie ! » Après tout, il a déjà accompli beaucoup de choses.
Criblage à haut débit grâce à l’IA
Avec beaucoup de persévérance et de savoir-faire, Claussen et son équipe passent au peigne fin des bibliothèques de substances, qui contiennent souvent des centaines de milliers, voire plus, de molécules, pour un « hit ». C’est ce que les experts décrivent comme un coup prometteur qui peut s’ancrer sur une cible active préalablement identifiée dans l’organisme, la cible, et, par exemple, bloquer la croissance des cellules tumorales.
L’équipe effectue des criblages dits à haut débit, dans lesquels les molécules sont automatiquement testées pour voir si et comment elles interagissent avec la cible. Claussen : « Bien entendu, nous ne nous contentons pas de vérifier n’importe quelle molécule, mais essayons plutôt de sélectionner à l’avance les plus pertinentes. »
Pour ce faire, les chercheurs utilisent les données existantes sur les structures chimiques et les propriétés biologiques des molécules, telles que le métabolisme ou l’interaction des protéines, et entraînent des modèles d’IA qui aident à prédire les structures idéales des principes actifs : « Cela nous permet de réduire beaucoup plus précisément le groupe de substances en question. Notre recherche devient plus rapide, plus spécifique et plus intelligente. Les chances d’obtenir une réponse doublent. »
Découverte d’un nouvel effet d’une substance contre l’épilepsie
Leur plus récent succès : ils ont découvert un composé efficace contre l’épilepsie chez les enfants. Ils ont trouvé ce qu’ils cherchaient dans une bibliothèque de réutilisation, une collection de substances déjà approuvées pour une indication médicale spécifique. Claussen : « L’idée est évidente qu’un médicament peut également avoir des effets bénéfiques sur d’autres parties du corps. »
L’avantage : le temps et les coûts de développement sont réduits car de nombreux tests ne sont plus nécessaires et certaines phases de développement peuvent être sautées. Les risques impliquant des connexions jusque-là inconnues peuvent également être éliminés.
Car tous les hits ne conviennent pas comme principe actif : la substance peut être toxique, se décomposer rapidement dans le sérum sanguin ou provoquer des effets secondaires dangereux. Ceci est déterminé par des tests approfondis sur des cultures cellulaires, sur des animaux et plus tard, si tout se passe bien, également sur des humains. Claussen : « Il faudra environ cinq à sept ans avant que le médicament puisse être administré aux premiers sujets testés. Les taux d’échec sont incroyablement élevés. »
Le développement coûte 2,8 milliards de dollars américains – par médicament
Selon l’Association des entreprises de recherche pharmaceutique (vfa), sur 10 000 substances potentiellement efficaces, environ neuf sont testées sur l’homme et une seule arrive ensuite sur le marché.
Il n’est donc pas surprenant que le développement d’un nouveau médicament soit coûteux et prenne beaucoup de temps : le coût total s’élève aujourd’hui en moyenne à 2,8 milliards de dollars. Il faut compter douze ans entre la première idée et son approbation – le sommet actuel d’une tendance qui se poursuit sans interruption depuis les années 1950.
Une raison importante : les produits pharmaceutiques deviennent de plus en plus complexes. Alors qu’au départ les maladies aux mécanismes d’action simples ou aux symptômes répandus tels que les maux de tête ou les brûlures d’estomac constituaient les principaux objectifs de développement, il s’agit aujourd’hui de cancers ou de maladies rhumatismales systémiques. Ceux-ci affectent de nombreux processus biologiques dans le corps et ne peuvent être traités efficacement qu’avec des thérapies combinées de plusieurs principes actifs.
Les mécanismes de la maladie sont complexes et souvent mal compris, ce qui rend difficile l’élaboration de cibles. «L’IA peut aussi nous aider beaucoup ici», est convaincu Claussen. Cela permet de prendre en compte de nombreux paramètres influençant la maladie, de les combiner entre eux et ainsi d’identifier des cibles essentielles.
Les tests sur les animaux ne sont plus absolument nécessaires
Une fois qu’un ingrédient actif prometteur est trouvé, son efficacité et sa sécurité sont testées. Les efforts et les longs délais d’approbation des expérimentations animales peuvent désormais être évités dans de nombreux cas : le Dr Julia Neubauer, directrice générale du Centre de projets Fraunhofer pour la technologie des processus de cellules souches, et son collègue le professeur Florian Groeber-Becker, responsable du Centre de traduction Fraunhofer pour les thérapies régénératives, travaillent ensemble à Würzburg sur des modèles tissulaires innovants à base de cellules pour le test de médicaments.
En plus des cellules primaires provenant de divers tissus tels que la peau ou l’œil, ils utilisent des cellules souches pluripotentes induites ou cellules iPS en abrégé – des cellules souches créées artificiellement à partir desquelles différents types de cellules peuvent être cultivés. Entre autres choses, celles-ci présentent l’avantage d’être uniformes et reproductibles, tandis que les cellules primaires peuvent varier. De plus, certaines cellules primaires comme les cellules du muscle cardiaque ou les cellules neuronales sont difficiles à isoler et à cultiver.
L’alternative : des modèles de tests humains issus de la boîte de Pétri
Un autre avantage majeur de ces modèles tissulaires est qu’ils peuvent reproduire des états ou des mécanismes pathologiques spécifiques.
«Un animal de laboratoire n’est initialement pas malade, ce qui signifie qu’il faut d’abord provoquer la pathologie avant de pouvoir effectuer des tests», explique Groeber-Becker. En revanche, les modèles tissulaires ne posent pas seulement de problèmes éthiques, mais ils fournissent également de bien meilleurs résultats. Neubauer : « En gros, je mets la personne atteinte dans la boîte de Pétri. »
Il faut trois à six semaines avant que les modèles de test humains soient prêts à être utilisés. «Avec les cardiomyocytes, c’est-à-dire les cellules du muscle cardiaque, nous avons après seulement sept jours de petits agrégats battants qui se contractent comme de petits cœurs», se réjouit Neubauer. Ils mûrissent ensuite et sont cultivés dans certaines conditions de manière à créer des tissus tridimensionnels, appelés organoïdes. Ces cœurs modèles, qui ont à peu près la taille d’une tête d’épingle, peuvent être utilisés pour tester l’impact de médicaments cardiaques innovants sur la force ou le rythme de contraction.
Différents principes actifs peuvent également être testés les uns à la suite des autres ou en combinaison sur un même modèle sans aucun problème. Groeber-Becker : « Avec nos modèles de peau, qui ont à peu près la taille d’un ongle, vous pouvez même masser une formulation, par exemple une crème, avec un coton-tige. »
Les modèles de tissus prennent beaucoup plus de temps et sont plus rentables
Les modèles peuvent être utilisés pendant environ une à deux semaines, après quoi les cellules sont trop vieilles et perdent progressivement leur fonctionnalité. Selon Groeber-Becker, il n’est pas encore possible d’éviter complètement les tests sur les animaux lors du développement de médicaments. « Mais nous travaillons pour faire en sorte qu’ils soient de moins en moins nécessaires. »
Groeber-Becker rapporte que l’intérêt pour les modèles tissulaires et les organoïdes est élevé parce qu’ils présentent un autre avantage décisif : « Des économies de temps et d’argent significatives sont réalisées car nos modèles humains augmentent le pouvoir prédictif. Cela signifie que vous pouvez prédire beaucoup plus précisément comment le principe actif se comportera chez l’homme et si les études cliniques en valent la peine. »
Le recrutement des participants à l’étude prend beaucoup de temps
Mais même si le pronostic est favorable, seuls certains des candidats médicaments les plus prometteurs finissent par trouver des patients. L’un des plus grands obstacles à la recherche sur les médicaments reste encore à relever : le recrutement de participants aux études cliniques.
Jusqu’à présent, les sujets de test étaient principalement recherchés manuellement. Les employés des cliniques et des cabinets vérifient leur base de patients et la comparent au catalogue d’exigences de l’étude respective – un processus laborieux, long et souvent infructueux : au moins 20 % de toutes les études cliniques échouent parce qu’il n’y a pas suffisamment de candidats.
L’IA prend en charge la recherche dans les bases de données de patients
Une nouvelle solution basée sur l’IA, développée à l’Institut Fraunhofer pour les systèmes d’analyse et d’information intelligents IAIS à Sankt Augustin près de Bonn, apporte une solution. Il permet d’extraire facilement des informations pertinentes à partir d’un texte continu tel que l’anamnèse ou les lettres du médecin et de les comparer aux critères d’inclusion et d’exclusion des études cliniques. Par exemple, la base de données d’une clinique peut être consultée en quelques secondes. Le format de fichier dans lequel les informations sont enregistrées n’a pas d’importance.
« Les modèles d’IA actuels peuvent gérer des données multimodales, notamment des images ou des tableaux. Nous travaillons actuellement à l’intégration de tels modèles dans nos solutions », explique Sina Mackay, data scientist chez Fraunhofer IAIS. La comparaison avec les catalogues d’exigences des études en cours, qui sont publiés sur des sites Internet centraux tels que le registre des essais cliniques de l’UE, pourrait être effectuée automatiquement.
Une application devrait faciliter la mise en relation pour tout le monde
Mais il n’y a pas que l’industrie pharmaceutique : de nombreux patients recherchent également des études qui leur conviennent – par exemple pour avoir accès à des thérapies innovantes ou pour soutenir la recherche médicale et ainsi aider d’autres personnes atteintes de maladies similaires.
Pour eux, l’équipe Fraunhofer IAIS a travaillé avec des partenaires pour créer un prototype d’application capable de comparer les données personnelles du dossier électronique du patient (ePA) avec les profils d’exigences des études publiées sur les sites Web. « La probabilité d’un succès augmente lorsque les deux parties impliquées recherchent activement, c’est-à-dire les développeurs de médicaments et les patients », explique Mackay. Le recrutement des participants à l’étude pourrait alors être beaucoup plus rapide, plus efficace et plus efficace.
Avant que l’application DATACARE puisse accéder au dossier électronique du patient, il faut, entre autres, clarifier les questions juridiques et garantir la protection des données. Mackay : « De plus, tous les documents pertinents devraient bien entendu être disponibles dans le dossier électronique du patient, ce que nous ne pouvons pas supposer pour le moment. » Elle reste toutefois confiante : « Un début a été fait. »
