Les chercheurs du Baylor College of Medicine et des institutions collaboratrices ont amélioré notre compréhension de la manière dont le rotavirus, la cause la plus fréquente de gastro-entérite aiguë chez les enfants, rend les gens malades. L’étude publiée dans Avancées scientifiques est parmi les premiers à montrer que la protéine NSP4 du rotavirus est à la fois nécessaire et suffisante pour de multiples aspects de l’infection à rotavirus en perturbant la signalisation calcique non seulement dans les cellules infectées mais également dans les cellules voisines non infectées. Ces perturbations dans la signalisation calcique affectent la gravité de la maladie à rotavirus, fournissant ainsi de nouvelles informations sur la façon dont la fonction de NSP4 influence la virulence du rotavirus. Les résultats suggèrent que la manipulation de NSP4 pourrait conduire à de nouvelles stratégies pour prévenir ou traiter les infections à rotavirus.
« Le rotavirus représente à lui seul un quart de tous les cas de gastro-entérite aiguë pédiatrique sévère, qui se manifeste généralement par une diarrhée aqueuse, des vomissements, de la fièvre et des douleurs abdominales. Actuellement, près de 500 000 enfants dans le monde meurent chaque année de cette maladie », a déclaré l’auteur correspondant, le Dr. Joseph Hyser, professeur agrégé de virologie moléculaire et de microbiologie, ainsi que membre du Centre Alkek pour la recherche métagénomique et microbiome et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. « Bien que la thérapie de réhydratation orale et les vaccins antirotavirus vivants atténués aient contribué à réduire le fardeau de la gastro-entérite aiguë à rotavirus chez les enfants du monde entier, il reste encore place à l’amélioration. »
Dans la présente étude, Hyser et ses collègues ont étudié plus en profondeur comment les fonctions de NSP4 au cours d’une infection à rotavirus contribuent à la gravité de la maladie dans l’espoir de trouver une nouvelle approche pour traiter ou prévenir la maladie. Dans une étude précédente, les chercheurs ont découvert que le rotavirus déclenche des signaux calciques aberrants appelés « ondes calciques intercellulaires » qui rayonnent des cellules infectées vers les cellules voisines non infectées et que l’inhibition de ces signaux réduit la gravité de la maladie.
« Les résultats ont indiqué qu’il était probable que les ondes calciques aient contribué à la réplication et à la virulence du rotavirus ; cependant, il n’était pas clair comment le virus déclenchait ce signal », a déclaré Hyser. « Nous disposions déjà de preuves plaçant NSP4 en tête de liste des protéines virales susceptibles d’être impliquées dans le déclenchement des ondes calciques. »
En travaillant avec des souches de rotavirus virulentes et atténuées humaines et porcines existantes, ainsi qu’avec de nouvelles souches génétiques recombinantes générées par un système de génétique inverse, l’équipe a examiné le rôle de NSP4 dans l’induction d’ondes calciques et son lien avec la gravité de la maladie à l’aide d’une gamme de méthodes expérimentales. modèles, y compris des cellules cultivées en laboratoire, des cultures organoïdes intestinales et des modèles animaux.
Les chercheurs ont découvert que la capacité du rotavirus à générer des ondes calciques était entièrement attribuable à NSP4, de sorte que l’expression de NSP4 dans les cellules, même en l’absence d’infection à rotavirus, générait des ondes calciques impossibles à distinguer d’une infection native.
Il est important de noter que le NSP4 provenant de rotavirus atténués, qui provoquent une maladie plus légère ou inexistante, a induit moins d’ondes calciques que le NSP4 provenant de souches virulentes et que l’insertion du NSP4 atténué dans une souche virulente de rotavirus a à la fois diminué le nombre d’ondes calciques qu’il a produites et a diminué sa capacité à provoquer de la diarrhée dans un modèle animal.
« Nous avons constaté que la capacité du rotavirus à générer des ondes calciques va de pair avec celle de NSP4, que l’expression de NSP4 seule est suffisante pour générer des ondes calciques et que de multiples aspects de la gravité de la maladie à rotavirus sont corrélés à la capacité à générer des ondes calciques », a déclaré Hyser.
De plus, les ondes calciques ont également déclenché une réponse immunitaire, impliquant une dérégulation du calcium comme moyen de reconnaissance virale.
« Dans l’ensemble, les preuves suggèrent que NSP4 semble être impliqué dans l’induction d’ondes calciques liées à la fois à la gravité de la maladie à rotavirus et aux réponses des cellules hôtes à ce niveau aberrant de signalisation calcique », a déclaré Hyser.
Les résultats pourraient s’appliquer au-delà du rotavirus à d’autres virus porteurs de protéines similaires à NSP4 qui pourraient être impliquées dans la perturbation de la signalisation calcique.
Parmi les autres contributeurs à ce travail figurent J. Thomas Gebert, Francesca J. Scribano, Kristen A. Engevik, Ethan M. Huleatt, Michael R. Eledge, Lauren E. Dorn, Asha A. Philip, Takahiro Kawagishi, Harry B. Greenberg et John T. Patton. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Indiana University et Stanford University School of Medicine.