Des chercheurs de l’Université de la santé et des sciences de l’Oregon ont découvert comment une molécule présente sur certaines bactéries peut entraîner la coagulation du sang lors de la septicémie, une maladie potentiellement mortelle qui provoque environ 8 millions de décès par an.
L’équipe du laboratoire d’ingénierie cardiovasculaire de l’OHSU s’est concentrée sur le rôle de mécanismes spécifiques de coagulation sanguine dans le sepsis, dans l’espoir d’améliorer les traitements pour les patients gravement malades.
Owen McCarty, Ph.D., auteur principal de l’article et professeur de génie biomédical à l’École de médecine de l’OHSU, a déclaré que la réponse du système immunitaire aux bactéries peut devenir incontrôlable.
« Votre sang forme normalement de minuscules caillots contenant certaines bactéries afin de les éliminer de la circulation sanguine », a déclaré McCarty. « Mais s’il y a trop de bactéries, le système est submergé, utilisant toutes les plaquettes et tous les facteurs de coagulation. Le résultat est catastrophique : vous ne pouvez pas arrêter la coagulation ou le saignement. »
La plus récente étude de l’équipe, publiée dans le numéro de ce mois-ci du Journal de chimie biologiqueaxé sur le lipopolysaccharide, ou LPS, une molécule présente à la surface de certaines bactéries comme E. coli. Les chercheurs ont découvert que le LPS peut activer directement les protéines du sang qui déclenchent la coagulation, ce qui peut bloquer la circulation sanguine et endommager les organes vitaux.
Ce processus, connu sous le nom de « voie de contact », implique une réaction en chaîne au cours de laquelle les protéines du sang travaillent ensemble pour former des caillots. Les chercheurs ont montré qu’un type spécifique de LPS, appelé O26:B6, est particulièrement efficace pour déclencher cette réaction, la rendant ainsi plus susceptible de provoquer des problèmes de coagulation.
La septicémie est une maladie dangereuse dans laquelle la réponse du corps à une infection devient incontrôlable, entraînant une inflammation généralisée, une défaillance d’organe et des problèmes tels qu’une coagulation sanguine excessive. Les bactéries à Gram négatif, telles que E. coli, sont fréquemment responsables du sepsis, car elles libèrent du LPS lorsqu’elles envahissent la circulation sanguine.
« La septicémie peut être incroyablement difficile à traiter », a déclaré Joseph Shatzel, MD, médecin-chercheur à l’OHSU spécialisé dans les troubles de la coagulation et de la coagulation, ainsi que dans une foule d’autres troubles hématologiques. Shatzel est professeur agrégé de génie biomédical à l’École de médecine de l’OHSU et est titulaire d’un poste à l’OHSU Knight Cancer Institute.
« Les systèmes qui contrôlent la coagulation sanguine et les saignements deviennent dangereusement déséquilibrés. Notre groupe s’est concentré sur une partie du système de coagulation, le système d’activation par contact, qui a traditionnellement été ignoré », a déclaré Shatzel. « Mon travail personnel a consisté à prendre l’innovation de ce laboratoire et à l’apporter directement aux patients, ou à prélever des échantillons sur les patients et à les rapporter au laboratoire. »
Couvrant la recherche en laboratoire et les soins aux patients
L’étude, menée sur des primates non humains, a révélé que lorsque des bactéries contenant du LPS pénétraient dans la circulation sanguine, elles activaient rapidement le système de coagulation. Cela comprenait des protéines coagulantes comme le facteur XII, qui semble initier le processus de coagulation, provoquant une réaction en chaîne.
« Les personnes nées sans facteur XII sont en bonne santé et ne saignent pas anormalement », a déclaré Shatzel. « Cela en fait une cible idéale pour les thérapies : le bloquer pourrait aider à arrêter les caillots dangereux sans provoquer de saignements. »
André L. Lira, Ph.D., chercheur postdoctoral et auteur principal de l’étude, a déclaré que ses recherches se concentrent sur la façon dont les propriétés physiques des surfaces bactériennes déclenchent le système de coagulation. La septicémie peut résulter d’infections bactériennes, virales ou fongiques.
« Même lorsque nous connaissons la bactérie à l’origine de l’infection, différentes souches peuvent se comporter différemment », a-t-il déclaré. « En comprenant cela, nous espérons développer des thérapies de précision. »
L’équipe travaille sur des traitements expérimentaux ciblant le facteur XII, notamment des anticorps conçus pour bloquer son activité. Cela étend leurs travaux de développement de traitements pour le facteur protéique XI dans les essais cliniques humains publiés en 2023.
« Nous sommes optimistes que cette approche pourrait prévenir la formation de caillots dangereux chez les patients atteints de sepsis sans augmenter leur risque de saignement », a déclaré McCarty.
Ces anticorps, créés à l’OHSU, ont déjà été testés dans des essais cliniques précoces et sur des modèles animaux.
« Nous avons constaté des résultats prometteurs », a déclaré Lira. « Les anticorps semblent arrêter la coagulation provoquée par certaines infections bactériennes sans nuire à la capacité de guérison du patient. »
Shatzel a déclaré que le besoin de nouveaux traitements contre le sepsis est essentiel. La maladie tue des millions de personnes chaque année et peu de progrès ont été réalisés en matière de traitement.
« Le taux de mortalité par septicémie aux États-Unis peut atteindre 50 %, et il n’y a pas eu de progrès majeurs depuis des décennies », a-t-il déclaré. « Nous le traitons toujours avec des antibiotiques, des soins de soutien, peut-être des stéroïdes pour moduler le système immunitaire, mais ce n’est pas développé comme l’oncologie. Nous ne disposons pas de thérapies ciblées qui améliorent réellement les résultats. Cette recherche pourrait changer la donne. «
Les chercheurs attribuent à l’environnement collaboratif de l’OHSU le mérite de leur travail.
« C’est l’un des rares programmes qui comble véritablement le fossé entre la recherche en laboratoire et les soins aux patients », a déclaré Shatzel. « Nous travaillons depuis les éprouvettes jusqu’aux modèles animaux et aux essais cliniques : tout se passe ici. »
McCarty a souligné la nature interdisciplinaire de l’équipe comme l’une des principales raisons de leur travail innovant.
« Nous avons des scientifiques fondamentaux comme André, qui réfléchissent à la physique de la façon dont les bactéries interagissent avec le sang, et des cliniciens comme Joe, qui voient les défis du monde réel en soins intensifs », a-t-il déclaré. « Ce type de collaboration est ce qui rend les avancées possibles. »
L’équipe poursuit ses études en cours et ses demandes de subventions pour financer d’autres recherches et essais cliniques.
« Nous sommes enthousiasmés par l’impact potentiel que cela pourrait avoir », a déclaré Lira. « Il y a encore beaucoup de chemin à parcourir, mais la possibilité d’aider les patients nous fait avancer. »
Outre Lira, McCarty et Shatzel, les co-auteurs incluent Berk Taskin, BS, Cristina Puy Garcia, Ph.D., Jiaqing Pang, MS, Joseph E. Aslan, Ph.D., FAHA, Christina U. Lorentz, Ph. .D., et Erik I. Tucker, Ph.D., avec OHSU ; Ravi S. Keshari, Ph.D., Robert Silasi, Ph.D. et Florea Lupu, Ph.D. avec la Fondation de recherche médicale de l’Oklahoma ; Alvin H. Schmaier, MD, de l’Université Case Western Reserve ; et David Gailani, MD, du centre médical de l’université Vanderbilt.
