Des scientifiques de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) ont découvert comment un gène muté déclenche une chaîne dangereuse d’événements au cours de la production de cellules sanguines.
L’étude, publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciencesrévèle comment un gène muté appelé ASXL1 est impliqué dans une maladie appelée hématopoïèse clonale, précurseur de maladies malignes telles que les tumeurs malignes myéloïdes et la leucémie monomyélocytaire chronique.
« Nous savons que de nombreuses maladies – et tous les cancers – sont provoquées par des mutations du génome », explique Zhen Dong, Ph.D., instructeur du LJI, qui a été le premier auteur de la nouvelle étude. « Nous avons montré comment ASXL1 muté peut donner naissance à des cellules dysfonctionnelles dans la moelle osseuse et dans le sang. »
Dong a codirigé l’étude avec le professeur Anjana Rao, Ph.D. du LJI. Rao est un expert bien connu des facteurs génétiques à l’origine du dysfonctionnement des cellules immunitaires et du développement du cancer.
Les cellules sanguines mutées prennent le relais
Pour la nouvelle étude, les scientifiques ont étudié un lien potentiel entre ASXL1 muté et une maladie liée à l’âge appelée hématopoïèse clonale. Les patients atteints d’hématopoïèse clonale ont du mal à produire des globules rouges et blancs sains. Au lieu de cela, ces patients commencent à produire des cellules sanguines avec des génomes brouillés, qui finissent par se transformer en cancers.
Toutes les cellules sanguines dérivent de cellules spéciales appelées cellules souches hématopoïétiques (CSH), dont la descendance différenciée repeuple normalement le sang. L’hématopoïèse clonale se développe lorsqu’une seule CSH acquiert des mutations favorisant la croissance et commence à produire de très nombreux clones d’elle-même. Finalement, ces cellules sanguines mutées deviennent surreprésentées dans le sang, ce qui peut entraîner des problèmes de santé majeurs, tels que le cancer et l’inflammation, en particulier les maladies cardiaques inflammatoires.
« Votre génome devient très instable », explique Dong. « Ces ‘mauvais éléments’ provoquent de nouvelles mutations et nuisent à vos cellules normales et saines. »
Chez certains patients atteints d’hématopoïèse clonale, les séquences d’ADN répétitives font croire aux cellules qu’elles sont infectées par un virus. Cette confusion déclenche les défenses immunitaires au sein des cellules sanguines elles-mêmes, entraînant une inflammation nocive qui endommage également les tissus sains. Il s’agit d’un problème particulièrement important pour le cœur, qui doit alors faire face à un flot de molécules inflammatoires lorsqu’il pompe le sang dans le corps.
« Les CSH contenant des mutations donnent naissance à des cellules immunitaires pro-inflammatoires, exacerbant l’inflammation cardiaque et les maladies cardiovasculaires, et peuvent induire ou accélérer une insuffisance cardiaque », explique Dong.
Pour d’autres patients, le génome brouillé provoque des problèmes supplémentaires dans les cellules expansées déjà prédisposées à se développer plus rapidement que la normale. Ces patients se retrouvent avec un nombre rapidement croissant de CSH anormales et de cellules myéloïdes, ce qui peut entraîner des tumeurs malignes myéloïdes, des tumeurs malignes lymphoïdes, une leucémie monomyélocytaire chronique et d’autres formes de leucémie.
« Les séquences anormales d’éléments répétitifs et transposables peuvent dé-réprimer certains gènes silencieux qui pourraient favoriser la croissance cellulaire en permettant aux cellules de s’adapter plus efficacement à l’environnement changeant », explique Dong. « Et c’est bon pour les cellules à forte prolifération, qui deviennent ‘dépendantes’ des mauvaises protéines qui nuisent aux cellules normales. »
Alors, qu’est-ce qui déclenche l’hématopoïèse clonale ?
Les mutations ASXL1 sont très fréquentes chez les patients atteints d’hématopoïèse clonale et de certaines autres maladies du sang. En fait, Rao a dirigé une précédente Communications naturelles enquête sur le rôle de ASXL1 muté dans les leucémies myéloïdes. Pourtant, les scientifiques ne savent pas exactement comment ce gène muté affecte le développement, la croissance ou le fonctionnement des cellules sanguines.
L’équipe LJI a utilisé des modèles de souris avec ASXL1 muté pour résoudre ce mystère. Étant donné que l’hématopoïèse clonale se développe avec l’âge, Dong a travaillé avec des souris âgées de 10 mois à deux ans, l’équivalent d’environ 70 ans chez l’homme.
Les chercheurs ont utilisé une technique appelée spectrométrie de masse pour découvrir exactement comment ASXL1 muté a modifié les cellules souches hématopoïétiques normales, les cellules qui servent de précurseurs aux globules rouges et blancs. Ce travail a été réalisé en collaboration avec le professeur adjoint Sam Myers, Ph.D. du Global Autoimmune Institute du LJI, qui était alors chercheur au Broad Institute.
Rao, Dong et leurs collègues ont découvert que la mutation du gène ASXL1 perturbait le fonctionnement normal d’une forme très compacte d’ADN appelée hétérochromatine.
L’hétérochromatine est importante pour le développement des cellules sanguines car elle « fait taire » les gènes potentiellement nocifs et les gènes qui sont normalement désactivés lors de la différenciation cellulaire. Grâce à l’hétérochromatine, les cellules souches hématopoïétiques peuvent se développer et mûrir correctement en tous types de cellules sanguines, comme les globules rouges ou les globules blancs (qui ont des fonctions spécialisées comme les lymphocytes T, les lymphocytes B, etc.).
Dans la nouvelle étude, la mutation du gène ASXL1 s’est soldée par un désastre pour les cellules sanguines. Sans le bon fonctionnement de l’hétérochromatine, les cellules souches hématopoïétiques ne se sont jamais transformées en lignées de cellules sanguines normales, notamment les lymphocytes, les cellules immunitaires et les globules rouges ou blancs normaux.
Les chercheurs ont pu constater que les protéines ASXL1 mutées interagissaient avec un complexe protéique dans les cellules, appelé complexe histone méthyltransférase EHMT1-EHMT2, pour déclencher un dangereux effet domino. Le complexe protéique modifié a réduit H3K9me2 et H3K9me3, deux marques d’histones répressives nécessaires pour faire taire l’hétérochromatine, faisant ainsi dérouler l’hétérochromatine étroitement emballée. Ce changement a conduit à la réactivation de gènes et d’éléments transposables auparavant silencieux.
Cette alternance constituait également un énorme problème pour les cellules. L’hétérochromatine supprime normalement un très grand nombre d’éléments répétitifs et transposables, également appelés « gènes sauteurs », qui sont réprimés dans les cellules saines. Les éléments transposables peuvent être excisés au hasard et réinsérés dans le génome, entraînant une instabilité du génome.
Même s’ils ne peuvent pas sauter, les éléments transposables peuvent devenir fortement exprimés et activer à leur tour de manière inappropriée l’expression de gènes proches, en particulier ceux de l’hétérochromatine. Ce processus ajoute à la confusion du génome et à l’expression aberrante des gènes provoquée par les protéines mutantes ASXL1.
Les chercheurs ont ensuite comparé les modèles de souris mutées à des souris normales. Ils ont découvert que les souris mutées par ASXL1 avaient les mêmes génomes brouillés et les mêmes répétitions d’ADN nocives que celles trouvées chez les patients atteints de leucémie monomyélocytaire chronique avec ASXL1 muté.
Prochaines étapes pour prévenir les maladies
Dong dit que l’équipe LJI étudie comment les protéines ASXL1 mutées interagissent avec d’autres acteurs importants de nos cellules immunitaires. Jusqu’à présent, leurs travaux suggèrent qu’ASXL1 interagit également avec une protéine appelée TET2, qui est également fréquemment mutée dans l’hématopoïèse clonale et dans de nombreux cancers du sang. Les protéines TET2 fonctionnelles sont essentielles à la déméthylation normale de l’ADN. Il est donc urgent de comprendre comment ces gènes s’influencent mutuellement.
« Les gènes TET2 et ASXL1 peuvent être mutés, individuellement ou ensemble, dans l’hématopoïèse clonale, la leucémie et une forme précancéreuse de cancer appelée syndrome myélodysplasique », explique Dong. « Nous devons nous demander comment ces deux gènes pourraient coopérer dans ces maladies. »
Dong ajoute que des recherches plus approfondies pourraient également mettre en lumière les origines de certains troubles du développement neurologique. D’autres gènes de la famille ASXL peuvent être mutés dans les cellules souches neurales, ce qui peut entraîner des difficultés d’élocution, des retards moteurs, des retards intellectuels et même la mort chez certains patients pédiatriques.
« Je suis très inspiré et motivé pour poursuivre ce projet », déclare Dong, dont le fils souffre d’un retard de développement neurologique. « Nous devons en savoir plus sur tous les membres de la famille des gènes ASXL. »
Les autres auteurs de l’étude comprennent le co-premier auteur Hugo Sepulveda, Leo Josue Arteaga Vazquez, Chad Blouin, Jenna Fernandez, Moritz Binder, Wen-Chien Chou, Hwei-Fang Tien, Mrinal Patnaik, Geoffrey J. Faulkner et Samuel A. Myers. .
