Des chercheurs de l’Université McMaster ont découvert que la protéine mutée chez les patients atteints de la maladie de Huntington ne répare pas l’ADN comme prévu, ce qui a un impact sur la capacité des cellules cérébrales à se guérir elles-mêmes.
La recherche, publiée dans PNAS le 27 septembre 2024, a découvert que la protéine huntingtine aide à créer des molécules spéciales importantes pour réparer les dommages à l’ADN. Ces molécules, connues sous le nom de Poly (ADP-ribose) (PAR), se rassemblent autour de l’ADN endommagé et, comme un filet, attirent tous les facteurs nécessaires au processus de réparation.
Chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington, cependant, la recherche a révélé que la version mutée de cette protéine ne fonctionne pas correctement et n’est pas capable de stimuler la production de PAR, ce qui entraîne finalement une réparation de l’ADN moins efficace. L’étude s’appuie sur une découverte publiée par des chercheurs du Truant Lab de McMaster en 2018, qui détaillait pour la première fois l’implication de la protéine huntingtine dans la réparation de l’ADN.
« Nous avons examiné les niveaux de PAR dans le liquide céphalorachidien des patients atteints de la maladie de Huntington et nous attendions à ce qu’ils soient plus élevés en raison des niveaux plus élevés de dommages à l’ADN, mais nous avons en réalité constaté le contraire », explique Tamara Maiuri, auteure principale et associée de recherche à McMaster. « Les niveaux étaient un peu plus bas et pas seulement dans les échantillons de la maladie de Huntington, mais aussi chez les personnes porteuses du gène mais ne présentant pas encore de symptômes extérieurs. »
Il s’agit d’une découverte inattendue, car les chercheurs ont déjà découvert que les taux de PAR étaient élevés chez des patients atteints d’autres troubles neurodégénératifs comme la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
La maladie de Huntington est une maladie génétique qui affecte le cerveau et provoque la détérioration progressive des cellules nerveuses. Pour les enfants dont les parents sont atteints de la maladie de Huntington, il y a 50 % de chances qu’ils héritent du gène.
Future étude sur la maladie de Huntington et la recherche sur le cancer
Cette découverte a un lien unique avec la recherche sur le cancer. Ray Truant, auteur principal de l’étude et professeur au Département de biochimie et des sciences biomédicales de McMaster, affirme qu’il existe des médicaments qui arrêtent la production de PAR, appelés inhibiteurs de PARP, qui sont utilisés comme traitements contre le cancer.
Truant dit que cela pourrait expliquer une observation de longue date selon laquelle les porteurs du gène de la maladie de Huntington ont des taux de cancer significativement inférieurs et pourraient conférer un avantage évolutif à la population humaine, en évitant le cancer précoce.
« Une implication est que les nouveaux médicaments abaissant le niveau de huntingtine déjà en cours d’essais cliniques pourraient avoir une utilité en dehors de la maladie de Huntington pour le cancer. Sur la base des résultats de cet article, nous travaillons en collaboration avec le laboratoire de Sheila Singh au Centre de découverte du cancer de l’Université McMaster. Des recherches pour approfondir le potentiel », explique Truant.
Les chercheurs affirment que les études futures devraient examiner différentes classes de médicaments inhibiteurs de PARP1 approuvés par la FDA, car ils pourraient être prometteurs non seulement pour la maladie de Huntington, mais aussi pour les maladies neurodégénératives en général.
Des chercheurs de l’University College London, de l’Université Johns Hopkins et de l’Université de Toronto ont participé à cette étude. Le nouveau Centre McMaster de microscopie optique avancée a également été utilisé pour imager la protéine huntingtine avec les chaînes PAR, permettant ainsi aux chercheurs d’examiner de plus près la façon dont ces molécules interagissent. Cela a été réalisé avec l’aide du Andres Lab de McMaster.
