Des chercheurs du Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI) de l’Université de Kanazawa ont découvert comment une protéine appelée lamine A aide à réparer la barrière protectrice autour de l’ADN d’une cellule. Les résultats révèlent le rôle unique de la lamine A et son potentiel dans le traitement du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, une maladie rare qui provoque un vieillissement prématuré.
Les résultats sont publiés dans la revue Nexus PNAS.
L’enveloppe nucléaire (EN) est une barrière vitale qui protège le matériel génétique de la cellule. Il est soutenu par la lame nucléaire (NL), un réseau protéique fibreux composé de lamines, dont la lamine A (LA) et la lamine C (LC). Un stress mécanique ou des anomalies génétiques peuvent provoquer des ruptures dans le NE, exposant le matériel génétique à des dommages. Alors que la lamine C s’accumule rapidement au niveau des sites de rupture NE pour faciliter la réparation, la lamine A présente une localisation plus lente et plus faible.
Cette réponse plus lente pose des défis importants, en particulier dans les maladies comme le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). Dans l’HGPS, une mutation du gène LMNA produit de la progérine, une variante défectueuse de la lamine A qui reste associée en permanence au NE et perturbe les mécanismes de réparation (fig. 1). Étant donné que la mobilité réduite de la progérine réduit la réserve disponible pour la réparation, les dommages cellulaires pourraient être encore aggravés, contribuant ainsi à accélérer les symptômes du vieillissement chez les patients.
Une équipe internationale de chercheurs dirigée par Takeshi Shimi au NanoLSI de l’Université de Kanazawa a cherché à résoudre une question cruciale : pourquoi la lamine A se localise-t-elle plus lentement sur les sites de rupture NE par rapport à la lamine C, et comment cette différence impacte-t-elle la stabilité nucléaire dans les deux conditions normales ? et les états pathologiques ? Plus précisément, ils ont cherché à comprendre comment la région de queue unique de la lamine A et les modifications post-traductionnelles, telles que la farnésylation, influencent sa localisation et sa fonctionnalité.
Principales conclusions
- Région de la queue de la lamine A
Les chercheurs ont identifié des séquences spécifiques dans la région de la queue de la lamine A, appelées « séquences caractéristiques de la lamine A » (LACS1 et LACS2) qui inhibent sa localisation rapide sur les sites de rupture (fig. 2).
- L’impact de Progerin dans HGPS
La structure défectueuse de la progérine conduit à sa rétention permanente au niveau du NE, réduisant ainsi le pool nucléoplasmique de lamine A nécessaire à une réparation efficace du NE. Cette réponse retardée contribue à l’instabilité nucléaire et au vieillissement cellulaire.
- Potentiel thérapeutique
Un inhibiteur de la farnésyltransférase (FTI), le lonafarnib (Zokinvy), améliore la mobilité de la progérine et de la lamine A et augmente sa disponibilité nucléoplasmique, améliorant ainsi considérablement la réparation de la NE dans les modèles sains et HGPS (fig.3). Ce médicament est approuvé aux États-Unis, en Europe et au Japon pour le traitement des patients atteints de HGPS.
« Cette étude comble une lacune critique dans notre compréhension du rôle de Lamin A dans la réparation nucléaire. Elle fournit des informations exploitables pour développer des thérapies ciblant des conditions où l’instabilité nucléaire est une caractéristique, comme le HGPS », déclarent les auteurs.
