Un processus de dégradation des protéines perturbé dans les cellules musculaires cardiaques peut entraîner une gamme de maladies cardiaques graves. Dans le cas de la cardiomyopathie dilatée, une augmentation pathologique des chambres cardiaques, les chercheurs du Max Planck Institute for Heart and Lung Research in Bad Nauheim ont maintenant identifié une cause: un faible niveau de plombe enzymatique ubiquitine spécifique à l’ubiquitine (USP5) à une accumulation d’ubiquitine dans les cellules musculaires cardiaques et à la formation d’agrégats de protéines, qui déclenchent des maladies cardiaques. L’augmentation des niveaux USP5 dans les cellules musculaires cardiaques protège le cœur contre les processus de dégradation nocifs, offrant une perspective de nouvelles thérapies.
La cardiomyopathie dilatée est un élargissement pathologique d’une ou des deux chambres cardiaques, y compris les oreillettes. La restriction résultante de la fonction cardiaque est causée par des dommages structurels aux cellules musculaires cardiaques. La conséquence est l’insuffisance cardiaque, ce qui peut entraîner la mort sans transplantation cardiaque. Les options thérapeutiques existantes ne peuvent généralement pas arrêter ou inverser la progression de la maladie.
À la recherche de nouvelles approches thérapeutiques, des chercheurs du Département de Thomas Braun au Max Planck Institute for Heart and Lung Research ont étudié les processus moléculaires de dégradation des protéines dans les cellules musculaires cardiaques. Yvonne Eibach et Silke Kreher, tous deux premiers auteurs de l’étude publiée dans Avancées scientifiquesavec leurs partenaires de recherche, ont découvert des perturbations dans le processus qui sert l’élimination des protéines défectueuses ou non nécessaires.
Les protéines défectueuses ou non nécessaires sont liées à des chaînes d’une molécule appelée ubiquitine et donc marquées pour l’élimination. L’élimination a lieu dans les soi-disant protéasomes, qui sont des usines d’élimination des déchets cellulaires. Avant que les protéines ne soient introduites dans cette usine, les chaînes d’ubiquitine sont divisées et les chaînes doivent être divisées en leurs parties individuelles. Si cela ne se produit pas, l’ensemble du processus d’élimination des déchets s’effondre.
La division des chaînes d’ubiquitine est la peptidase spécifique à l’ubiquitine enzymatique (USP5), qui se produit sous une forme spécifique dans les cellules du muscle cardiaque. L’enzyme est cruciale pour le recyclage de l’ubiquitine et assure ainsi un équilibre entre la synthèse des protéines et la dégradation.
Les niveaux USP5 faibles déclenchent une cardiomyopathie
Les mauvais chercheurs de Nauheimer ont maintenant trouvé dans des études animales avec des souris que de faibles niveaux USP5 déclenchent une cardiomyopathie dilatée. « Grâce à une intervention génétique, nous avons pu éliminer spécifiquement USP5 dans les cellules musculaires cardiaques des animaux adultes. Si l’USP5 était alors manquant, une cardiomyopathie dilatée s’est développée dans ce qui suit », a rapporté Kreher.
Le co-auteur Eibach ajoute: « En utilisant l’imagerie par résonance magnétique comme méthode d’imagerie, nous avons pu démontrer de manière impressionnante que chez ces animaux, tout le cœur a été considérablement élargi et que les performances de pompage étaient gravement restreintes. »
Au microscope, les chercheurs ont également constaté une augmentation des dépôts de protéines, qui est une conséquence directe de la dégradation perturbée des protéines, car celles-ci ne peuvent pas trouver leur chemin dans les protéasomes sans USP5.
D’autres expériences devraient clarifier l’importance de l’USP5 dans les maladies cardiaques et déterminer si une production accrue de l’USP5 peut conduire à des améliorations thérapeutiques: « Nous avons utilisé une intervention génétique pour provoquer des cellules musculaires cardiaques à produire en excès de l’USP5, puis nous avons soumis les animaux à des charges de pression accrues », A déclaré Kreher. De telles charges de pression accrues sont trouvées, par exemple, dans l’hypertension artérielle et dans le rétrécissement des vannes cardiaques.
« Les animaux ayant une augmentation de la production USP5 ont bien mieux fait la charge de pression accrue et ont montré significativement moins de processus de dégradation nocive dans le cœur. En fin de compte, les animaux se sont beaucoup mieux comportés que les animaux témoins », a ajouté Eibach.
De la souris aux hommes
Les mauvais chercheurs de Nauheimer étaient particulièrement intéressés à évaluer la pertinence clinique des résultats. « Pour cela, nous avons examiné les biopsies cardiaques de patients atteints de cardiomyopathie dilatée, qui ont été fournies par la clinique Kerkhoff adjacente », a déclaré Eibach.
« Et en effet, nous avons constaté que dans le cœur des patients, le niveau USP5 était significativement réduit. Nous avons également trouvé les agrégats de protéines que nous avions observés chez les souris dans les cellules cardiaques malades des patients », a expliqué Kreher.
Le directeur du département Thomas Braun a déclaré: « Notre étude met en évidence le rôle du recyclage de l’ubiquitine dans la cardiomyopathie dilatée pour la première fois, pour laquelle l’USP5 est essentiel. »
Les mauvais chercheurs de Nauheimer espèrent trouver de nouvelles options thérapeutiques à travers cela: « Nous supposons que l’inhibition de la dégradation de l’USP5 ou de l’augmentation thérapeutique de la concentration USP5 dans les cellules du muscle cardiaque réduira l’agrégation des protéines et ralentira donc au moins la progression de la maladie », a déclaré Braunn .