En utilisant une nouvelle plateforme de cellules souches, une équipe de chercheurs du MUSC a identifié une voie qui pourrait être ciblée par des médicaments pour réduire l’accumulation de graisse chez les patients atteints d’une forme courante de stéatose hépatique connue sous le nom de maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique, ou MASLD. L’équipe du MUSC était dirigée par Stephen Duncan, Ph.D., titulaire de la chaire SmartState en médecine régénératrice au MUSC, et Caren Doueiry, candidate au doctorat en médecine dans le laboratoire de Duncan.
L’équipe présente ses conclusions dans le Journal international des sciences moléculaires.
Près d’un quart des Américains souffrent de stéatose hépatique non alcoolique (MASLD). On estime que trois personnes sur quatre en surpoids et jusqu’à deux patients sur trois atteints de diabète de type 2 souffrent de cette maladie. Dans le cas de la MASLD, la graisse s’accumule au fil du temps dans le foie, entraînant une fibrose, ou cicatrisation du foie, ainsi qu’un cancer. En fait, la MASLD est la principale cause de carcinome hépatocellulaire, le cancer primitif du foie le plus courant chez les adultes.
Comprendre la MASLD à l’aide de cellules souches
Les cellules souches sont un groupe de cellules qui n’ont pas encore déterminé le type de cellules qu’elles deviendront. Au début de leur développement, elles répondent aux signaux de leur environnement qui les guident vers la différenciation en types de cellules spécifiques, comme les cellules hépatiques, nerveuses ou musculaires.
Les scientifiques ont développé des technologies qui leur permettent de prélever des échantillons de sang sur des patients et d’effacer les marqueurs spécialisés qui en font des cellules sanguines. Ces cellules reprogrammées sont appelées cellules souches pluripotentes induites (iPSC) et servent de toile vierge aux scientifiques, qui peuvent leur demander de devenir le type de cellule qu’ils souhaitent étudier. Cette technologie permet à ces cellules de s’organiser en tissus et organes complexes, offrant ainsi une compréhension plus approfondie du corps humain.
Doueiry a utilisé CRISPR, un outil d’édition génétique, pour concevoir une lignée de cellules iPSC présentant une mutation du gène PNPLA3, fréquente chez les patients atteints de MASLD. CRISPR signifie « clustered regular interspaced short palindromic repeats » (répétitions palindromiques courtes groupées et régulièrement espacées).
« De nombreux patients atteints de stéatose hépatique présentent cette mutation, et nous ne savons pas ce qu’elle fait ni pourquoi elle augmente la susceptibilité à la stéatose hépatique », a déclaré Doueiry, auteur principal de l’article.
Pour en savoir plus sur le rôle de la mutation dans la MASLD, Doueiry a induit les cellules iPS porteuses de la mutation à se transformer en cellules hépatiques. Elle a observé que les cellules hépatiques mutées présentaient des niveaux plus élevés d’accumulation de graisse. Cette découverte relie cette mutation génétique courante à une caractéristique clé de la MASLD, montrant qu’elle joue un rôle important dans la régulation de l’accumulation de graisse dans le foie.
Doueiry est particulièrement enthousiaste à l’idée de disposer désormais d’un modèle qui reflète la maladie humaine directement dans une plaque de culture cellulaire.
« Je savais que la mutation chez les humains était à l’origine de l’accumulation de graisse, mais je n’avais aucune idée de ce que j’allais voir dans la plaque », a-t-elle déclaré. « Observer pour la première fois les cellules hépatiques porteuses de la mutation génétique était très excitant, car je savais que nous disposions d’un modèle que nous pourrions utiliser pour trouver des réponses. »
À la recherche de composés pour réduire l’accumulation de graisse dans le foie
Aucun traitement pharmaceutique actuel ne cible l’accumulation excessive de graisse qui conduit à la MASLD. Pour rechercher des candidats potentiels, Doueiry a examiné 1 100 petites molécules issues d’une bibliothèque de composés pour voir lesquelles réduisaient l’accumulation de graisse dans ses cellules hépatiques génétiquement modifiées. Après une série de tests, Doueiry a pu identifier cinq composés qui réduisaient de plus de moitié le nombre de gouttelettes de graisse sur les cellules hépatiques traitées.
Étonnamment, ces composés interagissaient tous avec des protéines dans la même voie cellulaire. Plus remarquable encore, cette voie cellulaire est connue pour réguler la croissance cellulaire et est couramment ciblée par les thérapies contre le cancer pour arrêter le développement des tumeurs. Plusieurs médicaments anticancéreux approuvés qui inhibent les protéines de cette voie sont déjà administrés aux patients. Lorsque Doueiry a utilisé des médicaments contre le cancer pour traiter ses cellules hépatiques génétiquement modifiées, l’accumulation de graisse a considérablement diminué, tout comme avec les cinq composés qu’elle avait initialement découverts.
« Avec ces résultats, nous savions que nous n’observions pas seulement des molécules aléatoires faisant quelque chose. Le fait qu’elles soient toutes connectées par une voie nous a montré que nous étions sur la bonne voie », a-t-elle expliqué.
Doueiry a même pu utiliser son modèle pour déterminer le dosage approprié du médicament nécessaire pour obtenir cet effet thérapeutique avec un minimum d’effets indésirables. Elle a découvert qu’une faible dose de l’inhibiteur était suffisante pour réduire l’accumulation de graisse dans les cellules hépatiques dépourvues de la mutation, avec peu d’effet sur la viabilité cellulaire, des résultats prometteurs pour de futures études cliniques.
En bref, le modèle de maladie iPSC de Doueiry a non seulement reproduit la maladie en laboratoire, mais a également permis de mieux comprendre comment les cellules humaines réagiraient au traitement. Il a montré que de faibles doses d’inhibiteurs de voies sélectionnés ont permis d’obtenir une bonne réponse, avec peu d’effets indésirables.
Duncan est enthousiasmé par le potentiel de ce nouveau modèle.
« L’étude de Caren a montré que les cellules hépatiques dérivées de cellules souches humaines présentant des mutations MASLD peuvent être utilisées efficacement pour identifier les voies qui peuvent être ciblées par des médicaments pour réduire les niveaux de graisse dans le foie », a déclaré Duncan.
Qu’est-ce que cela signifie pour les patients atteints de MASLD ?
Les résultats de cette étude suggèrent que le MASLD, en particulier lorsqu’il est causé par cette mutation génétique courante, pourrait un jour devenir une maladie traitable, éventuellement en utilisant des médicaments réutilisés déjà approuvés.
Bien qu’il reste encore beaucoup de travail avant qu’un traitement pharmaceutique n’atteigne la clinique, les travaux de Duncan et Doueiry inspirent de l’espoir, non seulement pour les patients atteints de MASLD, mais aussi pour le potentiel des iPSC à servir de modèles pour le dépistage de thérapies pour d’autres maladies génétiquement liées.
