L’anémie Fanconi est un trouble agressif et mortel. La plupart des individus vivant avec cette maladie génétique rare, caractérisée par une défaillance de la moelle osseuse et une prédisposition au cancer, ne survivent qu’à l’âge adulte avec une transplantation de moelle osseuse et un dépistage régulier du cancer.
Mais une nouvelle étude démontre que les mutations dans un gène particulier de la voie de l’anémie Fanconi entraînent une forme encore plus grave du trouble – et que de nombreux fœtus avec cette mutation ne survivent pas au naissance.
Les résultats qui donnent à réfléchir, publié dans le Journal of Clinical Investigationidentifiez ce gène comme FANCX et démontrez à quel point il est essentiel pour la réparation de l’ADN.
« Ce qui est si frappant, c’est la gravité », explique Agata Smogorzewska de Rockefeller, chef du laboratoire de l’entretien du génome. « Nous voyons beaucoup de fausses couches, ou les enfants ne vivent pas très longtemps, ce qui illustre l’importance de ce gène et la voie de réparation de l’ADN à laquelle il est associé pour de nombreux types de cellules souches. »
Du patient à la voie
L’anémie de Fanconi est causée par des mutations dans les gènes qui contrôlent un processus de réparation génomique qui élimine les liaisons covalentes entre les brins d’ADN, appelés réticulations entre l’ADN. Mais alors que le gène FANCX est clairement impliqué dans cette voie de réparation, ce gène particulier n’a jamais semblé muté chez les patients atteints d’anémie Fanconi.
« Les structures cryo-EM ont montré que la protéine FANCX forme un complexe serré avec FANCB et FANCL, deux autres protéines dont les carences entraînent une anémie Fanconi », explique Smogorzewska. « Il était surprenant que nous ne connaissions aucun patient d’anémie Fanconi avec des mutations Fancx. »
Ensuite, une famille à New York, qui a fait plusieurs fausses couches et un nouveau-né avec des anomalies de développement incompatibles avec la vie, a reçu des soins d’une équipe de l’ICAHN School of Medicine du mont Sinaï.
Les médecins-scientifiques ont ordonné un test sanguin qui a diagnostiqué les fœtus et le nouveau-né avec l’anémie Fanconi, et le programme de maladies non diagnostiqué de l’Université de New York ont utilisé diverses techniques de séquençage, y compris une analyse en exome entier, pour démontrer que les changements dans le FANCX – alors connu sous le nom de FAAP100 – se sont produit.
Mais le lien entre ces changements génétiques et la maladie n’a été établi que par une collaboration entre le laboratoire de Smogorzewska – avec des expériences réalisées par le compatriote biomédical Benjamin Harrison – l’équipe NYU dirigée par Gilad Evrony, et l’équipe du mont Sinaï dirigé par Bruce Gelb et Cassie Mintz. Ensemble, les chercheurs ont confirmé l’existence d’une forme agressive et agressive auparavant inconnue d’anémie Fanconi, entraînée par des mutations dans Fancx.
Les tests ont démontré que la protéine formée par FANCX manquait au nouveau-né et que la voie de réparation de l’ADN de l’anémie Fanconi du nouveau-né n’a pas pu exercer ses fonctions sans une copie normale du gène.
C’est alors que FAAP100 a officiellement obtenu l’alias Fancx, ce qui signifie son statut de l’un des 23 gènes maintenant connus pour être mutés chez les patients atteints d’anémie Fanconi. Les résultats ont établi Fancx comme un nouveau gène d’anémie Fanconi provoquant une maladie inhabituellement agressive.
« Parfois, vous commencez par une voie et trouvez des mutations chez les patients, mais d’autres fois, vous commencez avec les patients et définissez la voie à partir de là », explique Smogorzewska. « L’anémie Fanconi a souvent été la seconde; la plupart des gènes d’anémie Fanconi ont été identifiés après avoir étudié les patients. »
Collaboration à la recherche de maladies rares
Smogorzewska et ses collègues ont commencé à soupçonner que les patients atteints d’anémie Fanconi n’avaient pas présenté de mutations Fancx jusqu’à présent parce que ces mutations sont si graves. « Sans cette protéine, il est peu probable que le fœtus survive », explique Smogorzewska. « Si nous commençons à chercher des mutations Fancx dans les familles avec beaucoup de fausses couches, je soupçonne que nous commencerons à découvrir beaucoup plus de parents qui sont porteurs. »
En effet, avec l’aide du Kasturba Medical College en Inde, l’équipe a rapidement identifié une deuxième famille avec deux fausses couches. Des études sur la protéine mutante de cette famille ont révélé un manque de fonction normale. Pendant ce temps, un groupe dirigé par Detlev Schindler de l’Université de Würzburg en Allemagne avait déjà présenté un rapport préliminaire sur les mutations FAAP100 dans des échantillons de cellules prélevés sur un fœtus quatre ans plus tôt, concluant également que les mutations de ce gène provoquaient une anémie Fanconi.
Cette présentation lors d’un symposium organisé par la Fanconi Cancer Foundation a conduit à la coordination des publications, et le document de Schindler a été publié dans JCI En même temps que le journal de Smogorzewska et des collègues.
« La fondation rend possible beaucoup de la recherche importante sur l’anémie Fanconi », explique Smogorzewska. « Au-delà du plaidoyer et des subventions, le symposium rassemble les familles, les patients, les cliniciens et les chercheurs et nous permet de collaborer, de rivaliser et, dans ce cas, de co-éditer. »
Au-delà de l’établissement de Fancx en tant que gène de l’anémie Fanconi et soulignant l’importance de cette voie de réparation de l’ADN, les résultats peuvent aider les parents qui sont des transporteurs. Smogorzewska envisage un avenir dans lequel les cliniciens projettent les mutations FANCX pendant la FIV, ne sélectionnant que des embryons sains pour l’implantation. « Nous pourrions bientôt être en mesure d’aider les familles qui transportent ces mutations à prévenir l’anémie Fanconi dans les grossesses futures », explique Smogorzewska. « Nous savons maintenant ce que nous recherchons. »
