Des chercheurs de la Faculté de médecine de l’Université Tufts et de la Graduate School of Biomedical Sciences (GSBS) ont identifié une petite molécule qui, dans des modèles de cellules murines et humaines, corrige la cause moléculaire sous-jacente d’un trouble génétique rare du développement lié à des déficiences motrices et intellectuelles et à certains types de troubles du spectre autistique.
Leurs recherches les plus récentes, publiées dans EMBO Médecine Moléculairefournit la première preuve qu’un traitement médicamenteux efficace peut être développé pour ce trouble, appelé syndrome CTNNB1, atténuant et inversant potentiellement les problèmes cognitifs et moteurs qu’il provoque, qui peuvent nécessiter une assistance et des soins à vie.
Identifié pour la première fois en 2012, le syndrome CTNNB1 touche environ 1 personne sur 50 000 dans le monde. Elle n’est pas héritée des parents, mais est provoquée in utero ou après la naissance par une mutation sporadique d’un seul gène. À la naissance, les enfants semblent normaux, mais avec le temps, ils n’atteignent pas les objectifs cognitifs et physiques attendus. Leur tête cesse de grandir et des retards de langage, des troubles d’apprentissage et des problèmes de vision, d’équilibre, de position assise, de rampement et de marche surviennent. Certains sont également autistes.
Depuis de nombreuses années, Michele H. Jacob, professeur de neurosciences à l’École de médecine et au GSBS, et ses collègues étudient le gène CTNNB1, qui code pour la production de protéine bêta-caténine, essentielle au développement et au bon fonctionnement des cellules.
« Des niveaux aberrants de bêta-caténine ont été associés à un risque élevé de déficience intellectuelle, de troubles du spectre autistique et d’autres pathologies », explique Jacob.
Dans les recherches les plus récentes, les scientifiques ont développé un modèle murin du syndrome CTNNB1 qui présente les principales caractéristiques du syndrome CTNNB1 chez les patients et ont identifié un traitement correctif. Ils montrent qu’une petite molécule inhibitrice d’une enzyme endogène qui régule négativement la bêta-caténine est efficace pour ramener les niveaux à la normale, mais pas trop. Les jeunes souris adultes traitées avec l’inhibiteur ont montré une force musculaire considérablement améliorée et leurs capacités cognitives sont revenues aux niveaux des souris en bonne santé.
« L’observation de ces résultats chez de jeunes souris adultes symptomatiques suggère que cette petite molécule pourrait offrir un espoir important pour inverser la maladie chez les enfants atteints de cette maladie », explique Jacob, qui travaille régulièrement avec le groupe de défense des patients à but non lucratif pour cette maladie. , CTNNB1 Connect and Cure, pour en savoir plus sur la maladie.
« Nous avons testé la petite molécule dans des modèles de cellules humaines de la maladie, et récemment dans des cellules dérivées de patients, et elle agit pour augmenter les niveaux de bêta-caténine », explique Jacob. Tufts et le Broad Institute ont déposé conjointement un brevet lié à cette recherche, car la petite molécule efficace a été développée au Broad.
Les scientifiques de Tufts collaborent désormais avec les National Institutes of Health, des scientifiques du Broad Institute et des collègues du Boston Children’s Hospital pour transformer la petite molécule en un médicament sûr et efficace et développer un essai clinique pilote avec des patients.
Jacob note que même si 500 enfants ont été définitivement confirmés par des tests génétiques comme étant atteints du syndrome CTNNB1, la maladie pourrait être plus répandue qu’on ne le pensait initialement. Les scientifiques et les cliniciens se penchent désormais sur des cas caractérisés comme une paralysie cérébrale attribuée à un manque d’oxygène dans le cerveau et découvrent qu’un sous-ensemble est en réalité le syndrome CTNNB1.