Le corps humain est naturellement équipé de défenses pour combattre les infections virales. Pour qu’un virus l’infecte avec succès, il doit d’abord surmonter ces défenses. Pour ce faire, les virus ont évolué des outils spécialisés – des protéines appelées «facteurs de virulence» – qui les aident à fermer ou à esquiver le système immunitaire et à provoquer une maladie.
Syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-COV-2), le virus qui provoque Covid-19, a une capacité exceptionnelle à surmonter les barrières de défense de l’hôte. Il produit un ensemble de protéines spécialisées qui travaillent ensemble pour surmonter le système immunitaire humain, créant des conditions idéales à l’intérieur des cellules pour que le virus se multiplie.
Dans une nouvelle étude de l’École de médecine de l’Université de Boston, Chobanian & Avedeisian, les chercheurs ont identifié une protéine appelée protéine non structurelle 15 (NSP15) qui joue un rôle clé en aidant le SARS-CoV-2 à se cacher des défenses du corps en supprimant la production de la réponse virale à double brin (ARNNc), conduisant à une répression virale accrue tout en limitant la réponse immunitaire de l’organisme. Les résultats sont publiés dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.
« Sur les environ 30 protéines du virus, nous avons constaté que NSP15 aide le virus à contrôler la quantité de son matériel génétique visible dans les cellules – l’aidant essentiellement à voler sous le radar du système immunitaire. En comprenant le fonctionnement de ces protéines virales, nous pouvons développer des moyens plus intelligents de lutter contre les infections et les conceptions de meilleurs traitements », explique la biochémie correspondante à Mohsan Saeed, Ph.D., assocate, professeur de biochémie correspondant et biologie.
Dans un effort pour comprendre comment le SARS-COV-2 NSP15 aide le virus à provoquer une infection et une maladie, les chercheurs ont adopté trois approches complémentaires. Premièrement, ils ont utilisé des cellules pulmonaires dérivées de cellules souches humaines qui ressemblent à celles des sacs aériens où Covid-19 frappe souvent. Un virus modifié dépourvu de NSP15 fonctionnel a augmenté mal dans ces cellules par rapport au virus non modifié et a été moins en mesure de bloquer les défenses naturelles de la cellule.
Ensuite, ils ont testé ce virus modifié dans un modèle expérimental conçu pour transporter le récepteur humain du virus. Alors que le virus non modifié a provoqué une maladie grave et tué environ 75% des modèles, le virus modifié a provoqué une maladie plus douce, avec seulement 30% de mortalité.
Enfin, ils ont étudié un modèle qui est naturellement vulnérable à SARS-COV-2. Les personnes infectées par le virus modifié avaient des niveaux de virus inférieurs dans leurs poumons et des réponses immunitaires plus fortes par rapport à celles infectées par le virus non modifié.
« Ensemble, ces résultats montrent que NSP15 joue un rôle clé dans l’aide à la croissance du SARS-COV-2, à échapper au système immunitaire et à provoquer des maladies graves », ajoute Saeed, qui est également un chercheur des laboratoires nationaux de maladies infectieuses émergentes de BU. « En révélant comment fonctionne NSP15, nos résultats ouvrent la porte à la conception de médicaments antiviraux qui ciblent cette protéine et bloquent l’infection. De tels traitements sont nécessaires de toute urgence, en particulier pour protéger les personnes atteintes de systèmes immunitaires affaiblis, qui restent à haut risque de Covid-19. »
Selon les chercheurs, presque tous les coronavirus humains ont NSP15 ou une version plus étroite de celui-ci. Parce que ces protéines sont structurellement si similaires, elles remplissent probablement la même fonction pour aider le virus à se propager et échapper au système immunitaire. « Cela fait de NSP15 une cible prometteuse pour les médicaments antiviraux qui pourraient fonctionner non seulement contre les coronavirus actuels, mais aussi les futures qui pourraient émerger. Nous continuons à étudier le NSP15 dans l’espoir de concevoir des inhibiteurs puissants qui pourraient un jour devenir des traitements efficaces. »
