Les chercheurs de l’Institut Wistar ont identifié un mécanisme auparavant inconnu par lequel les virus peuvent reprogrammer la structure mitochondriale pour faire taire les réponses immunitaires et assurer une reproduction virale réussie.
Les résultats, publiés dans Microbiologie de la nature, Révèlent comment la protéine codée par le virus VBCL-2 peut détourner une enzyme hôte appelée NM23-H2 pour démanteler la signalisation immunitaire mitochondriale, mettant en évidence un nouveau point potentiel de vulnérabilité virale qui pourrait être exploité par la découverte de médicaments.
« Il s’agit d’un aperçu fondamental de la façon dont les virus peuvent réorganiser l’architecture de la mitochondrion, un organite qui est essentiel à la fonction immunitaire, à leur avantage », a déclaré Chengyu Liang, MD, Ph.D., professeur et co-chef du programme Molecular & Cellular Oncogenèse du Wistar Institute et Ronald Caplan Cancer Center and Senior Author de l’étude.
« Il ajoute une nouvelle dimension à notre connaissance de la famille BCL-2 d’une manière qui élargit notre compréhension des interactions virus-hôte et ouvre une nouvelle fenêtre sur le ciblage thérapeutique potentiel. »
Au centre de la découverte se trouve une petite protéine virale connue sous le nom de VBCL-2 de l’herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi (KSHV), un herpèsvirus qui peut provoquer un cancer chez les personnes victimes de VIH et d’autres formes de suppression immunitaire. Pensé depuis longtemps à fonctionner principalement en bloquant les voies liées à la mort cellulaire, Liang et l’équipe de recherche ont constaté que VBCL-2 joue un rôle beaucoup plus sophistiqué: le remodelage de la forme mitochondriale à un moment spécifique du cycle de vie viral pour empêcher l’activation des défenses immunitaires antivirales.
Les chercheurs ont découvert que VBCL-2 se lie et active l’enzyme hôte NM23-H2, le recrutant dans les mitochondries où il fournit du GTP pour alimenter les machines de fission mitochondriale. Cela déclenche la fragmentation mitochondriale à un moment où ces organites doivent rester connectés, empêchant l’assemblage d’une plate-forme de signalisation immunitaire critique appelée Mavs qui déclenche normalement les réponses d’interféron de type I – la défense antivirale de la cellule de la cellule.
« Plutôt que de bloquer une seule protéine immunitaire, le virus déstabilise l’ensemble du centre de signalisation immunitaire », a déclaré Liang. « C’est comme s’il y avait une catastrophe et que la FEMA ne pouvait pas fonctionner – dans ce scénario, Mavs est FEMA. La cellule ne peut pas coordonner sa signalisation immunitaire pour répondre à l’infection virale parce que la plate-forme qui ferait la coordination ne fonctionne pas. »
Surtout, d’autres herpèsvirus tels que le virus d’Epstein-Barr codent pour des protéines BCL-2 similaires, ce qui suggère que le remodelage mitochondrial peut être une stratégie utilisée par de nombreux virus persistants dans cette famille. La manipulation de la structure mitochondriale semble être une nouvelle stratégie d’immunité virale qui permet au virus de terminer son assemblage tardif et de sortir du noyau cellulaire.
En l’absence de fragmentation mitochondriale induite par le VBCL-2, les chercheurs ont découvert que la signalisation d’interféron active deux protéines antivirales clés – Trim22 et MXB – qui piègent les particules virales dans le noyau et empêchent leur libération. En perturbant l’assemblage des MAV par la fission mitochondriale, le virus empêche ces gènes d’être activés, échappant ainsi à ce mécanisme de défense cellulaire. Les recherches futures pour caractériser pleinement ces gènes cibles d’interféron sont un autre domaine d’intérêt pour le laboratoire de Liang.
L’équipe de recherche a également identifié un composé à petite molécule, VBNI-1, qui perturbe l’interaction entre la protéine virale VBCL-2 et l’enzyme hôte NM23-H2. Dans les modèles de laboratoire, VBNI-1 a bloqué la fission mitochondriale, une signalisation immunitaire restaurée et une évasion virale interrompue, le tout sans montrer la toxicité pour les cellules non infectées.
« Nous avons maintenant un médicament candidat qui cible l’interface virus-mitochondrie », a déclaré Liang. « Nos résultats offrent de l’espoir pour le traitement du KSHV, car il n’y a actuellement ni vaccin ni guérison, et potentiellement pour le traitement pour d’autres herpèsvirus à l’avenir. »
Le travail représente une majeure collaboration interdisciplinaire entre les virologues, les biologistes cellulaires, les biologistes structurels, les immunologues et les experts en développement de médicaments. La propre infrastructure de Wistar – notamment le noyau d’imagerie, la protéomique et les installations de métabolomique, l’installation de bioinformatique, le dépistage moléculaire et l’installation d’expression des protéines – ont joué un rôle central dans la progression de l’étude.
« Cette découverte est un exemple parfait de ce qui se passe lorsque nous collaborons pour suivre les questions scientifiques fondamentales jusqu’à leur logique biologique plus profonde », a déclaré Liang. « Nous avons commencé par demander pourquoi une petite protéine virale est essentielle pour la réplication et nous avons fini par découvrir un principe entièrement nouveau de la régulation immunitaire via des mitochondries qui pourraient conduire à de nouvelles thérapies pour les maladies associées au KSHV. »
