Un effort de collaboration entre des chercheurs de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) des National Institutes of Health et du Massachusetts General Hospital (MGH) démontre le potentiel de technologies précises d’édition du génome, appelées éditeurs de bases d’adénine, pour corriger les mutations pathogènes dans la tige. cellules provenant de patients atteints de la maladie granulomateuse chronique liée à l’X (X-CGD), une maladie génétique rare caractérisée par une forte susceptibilité aux infections.
Les résultats sont publiés dans Médecine translationnelle scientifique.
Les patients atteints de X-CGD présentent des infections invasives récurrentes, une hyperinflammation et une maladie inflammatoire de l’intestin, avec une morbidité accrue et une mortalité précoce. L’équipe de recherche a cherché à optimiser les approches d’édition génétique pour corriger les mutations X-CGD et développer un traitement sûr et efficace pour cette maladie.
L’étude, dirigée par les co-premiers auteurs Vera Bzhilyanskaya, boursière post-baccalauréat au NIAID, et le chercheur postdoctoral Linyuan Ma, Ph.D., au MGH, est née d’une collaboration de longue date entre les laboratoires de Suk See De Ravin. , MD, Ph.D., médecin chercheur principal et chef de l’unité de développement de thérapie génique au NIAID, et Benjamin Kleinstiver, Ph.D., chercheur au Centre de médecine génomique et au Département de pathologie du MGH, et Kayden -Boursier de recherche Lambert MGH.
« Nous sommes enthousiasmés par l’utilisation de l’édition de bases pour corriger directement les mutations, car cette approche se distingue des thérapies géniques traditionnelles qui surexpriment un gène correcteur », a déclaré Kleinstiver. « Nos résultats démontrent comment les capacités améliorées des enzymes CRISPR-Cas9 peuvent être bénéfiques et motivent ensemble des études supplémentaires utilisant des éditeurs de base pour corriger d’autres mutations qui provoquent des erreurs innées d’immunité et d’autres maladies. »
Dans leurs recherches, les laboratoires De Ravin et Kleinstiver et leurs collègues ont prélevé des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques de deux patients présentant différentes mutations provoquant la X-CGD, puis ont traité les cellules avec divers éditeurs de bases d’adénine pour corriger l’une ou l’autre mutation du gène CYBB. Les cellules progénitrices sont des cellules souches présentes dans la moelle osseuse qui peuvent s’auto-renouveler et se différencier en cellules sanguines matures. L’approche s’est révélée très efficace, avec une efficience plus de 3,5 fois supérieure à celle des approches précédentes et avec des effets hors cible minimes.
Les scientifiques ont noté que les éditeurs de bases d’adénine pourraient surmonter bon nombre des défis associés à d’autres approches de thérapie génique, car le traitement est mieux toléré par les cellules que les approches basées sur la nucléase Cas9, puisque les éditeurs de bases permettent de corriger la séquence génomique native sans introduire de façon permanente de nouveaux gènes. matériel dans les cellules (les risques pourraient donc être réduits par rapport aux thérapies géniques basées sur les lentivirus), et grâce aux enzymes CRISPR-Cas9 très flexibles, ils peuvent accéder à un plus grand nombre de sites cibles et peuvent donc en principe corriger de nombreuses mutations génétiques différentes.
Sur la base des découvertes de l’équipe, un premier essai clinique chez l’homme est actuellement en cours pour tester les avantages potentiels des traitements par cellules souches éditées par des bases chez les patients atteints de X-CGD.
