Des niveaux élevés d’ammoniac tuent les cellules hépatiques en endommageant les mitochondries qui alimentent les cellules. Mais cela peut être empêché d’utiliser un médicament existant en raison des essais cliniques, trouve une nouvelle étude chez la souris dirigée par des chercheurs de l’UCL.
L’étude, publiée dans Avancées scientifiquesest le premier à observer que l’accumulation d’ammoniac (hyperammonémie) peut nuire aux cellules hépatiques, et la première à décrire comment ces dommages se produisent dans les modèles de souris qui sont cliniquement pertinents pour l’homme.
L’hyperammonémie est connue pour provoquer un dysfonctionnement cérébral chez les personnes atteintes d’une maladie du foie, mais un manque de traitements efficaces pour la maladie a signifié que le pronostic pour les patients est souvent médiocre.
Le professeur Rajiv Jalan, auteur principal de l’étude de l’UCL Institute for Liver & Digestive Health, a déclaré: « L’ammoniac est une toxine qui est généralement éliminée du corps via le cycle de l’urée, qui a lieu dans le foie. Nous savons que les patients atteints de maladie du foie accumulent exactement comment cela s’est produit et que cela peut entraîner des problèmes, y compris dans le cerveau. Mais jusqu’à présent, nous ne comprenons pas exactement comment cela s’est produit et que cela peut entraîner des problèmes, y compris dans le cerveau. Mais jusqu’à présent, nous ne comprenons pas exactement comment cela s’est produit.
« Dans cette étude, nous avons démontré que l’ammoniac tue les cellules hépatiques en endommageant les mitochondries, qui – à partir de leur rôle dans la nettoyage de l’ammoniac du corps – agissent également comme la puissance des cellules. C’est un cercle vicieux où plus les mitochondries sont endommagées, plus l’ammoniac se renforce, où les boules de neige dans la décomposition du système complète. »
Sur les 100 millions de personnes dans le monde avec cirrhose (cicatrisation du foie), environ trois millions sont hospitalisés avec un épisode de confusion ou de coma associé à des niveaux élevés d’ammoniac dans le sang et les tissus cérébraux, avec 10 à 15% de ceux-ci devraient mourir dans les trois mois suivant l’épisode.
Dans des nouvelles prometteuses pour ces patients, la recherche a démontré qu’un médicament existant, appelé YAQ-005 (précédemment connu sous le nom de TAK-242), peut interrompre les dommages aux mitochondries dans les cellules hépatiques, ce qui leur permet de faire leur travail de conversion de l’ammoniac en urée afin qu’elle puisse être excrétée comme urine (un processus appelé cycle d’urée).
Le YAQ-005, breveté par l’UCL Business (UCLB), la société de commercialisation de l’UCL, et agréé à la société de spinout UCL Yaqrit, est actuellement dans un essai clinique de phase II pour une insuffisance hépatique aigu sur chronique, une condition liée à la cirrhose.
Les auteurs pensent que le médicament peut également être efficace pour les enfants atteints de troubles du cycle de l’urée et d’autres maladies génétiques qui conduisent à une augmentation des niveaux d’ammoniac en provoquant un dysfonctionnement mitochondrial (mitochondriopathies hépatiques).
Dans l’étude, les chercheurs ont observé que dans deux modèles de souris, des niveaux élevés d’ammoniac ont provoqué une augmentation de deux protéines, appelée RIPK1 et RIPK3, ce qui entraîne des dommages mitochondriaux et une forme dangereuse de mort cellulaire qui non seulement nuit au foie mais aussi à d’autres organes, y compris le système immunitaire.
Il y avait également une activité accrue dans la voie de signalisation TLR4, qui alerte le système immunitaire lorsque les agents pathogènes sont détectés et est connu pour induire la production de protéines RIPK1.
L’augmentation de RIPK1 et RIPK3 correspondait à une augmentation des cicatrices hépatiques et à la mort des cellules hépatiques, prouvant que l’ammoniac provoque directement des lésions hépatiques pour la première fois.
L’équipe a ensuite administré deux médicaments, RIPA-56 pour bloquer la voie RIPK1 et YAQ-005 pour empêcher l’activation de la voie TLR4, ce qui a entraîné une réduction significative des lésions hépatiques et de la mort cellulaire chez la souris.
Le Dr Annarein Kerbert, premier auteur de l’étude de l’UCL Institute for Liver & Digestive Health and Leiden University Medical Center, a déclaré: « Des médicaments ciblés pour empêcher la progression chronique des maladies hépatiques n’existent actuellement pas. Dans cette étude, nous avons montré le potentiel du médicament YAQ-005 pour protéger le foie de la progression des effets de la maladie. Pour enquêter plus loin dans les études cliniques de preuve de concept. «
Un essai clinique de phase II pour YAQ-005 devrait commencer à recruter des patients atteints d’insuffisance hépatique à la mi-2025, qui fournira la première preuve de concept pour ce traitement chez les patients humains.
Troels Jordansen, PDG de Yaqrit, a ajouté: « Nous sommes impatients de faire progresser ce médicament innovant, sous licence de l’UCL, à des essais de phase II dans une insuffisance hépatique aiguë sur chronique. Il s’agit d’une condition compliquée mettant la vie en danger et il y a un besoin urgent de nouvelles approches. »
