La thérapie génique peut être ‘arrêt à un coup’ pour une maladie osseuse rare

Au cours des 10 dernières années, le seul traitement efficace de l’hypophosphatasie (HPP) a été une thérapie de remplacement enzymatique qui doit être livrée par l’injection trois à six fois par semaine.

« Il’a été un énorme succès et s’est avéré être un traitement vital « , a déclaré José Luis Millán, Ph.D., professeur au programme de génétique humaine de Sanford Burnham Prebys. » De nombreux enfants qui ont été traités autrement seraient morts peu de temps après la naissance , et ils sont maintenant capables d’attendre avec impatience une longue vie.

« Il s’agit cependant d’un traitement très invasif. Certains patients ont des réactions d’injections fréquentes et interrompent le traitement. Cela nous a motivés à trouver la prochaine étape dans le traitement de cette maladie. »

Le HPP – également connu sous le nom de maladie des os mous – est un trouble rare héréditaire qui provoque un développement anormal d’os et une perte prématurée de dents. HPP varie en gravité. Des cas plus doux ont mis les adultes affectés à un plus grand risque de briser les os. Les formes graves de la maladie provoquent une maladie potentiellement mortelle dans environ un pour 100 000 naissances vivantes.

Actuellement, les patients sont traités avec des injections d’asfotase alfa, une forme ciblée minérale de l’enzyme manquante appelée phosphatase alcaline non spécifique des tissus (TNAP). Cette thérapie approuvée par la FDA est basée sur Millán’S De décennies de recherche sur l’enzyme TNAP et son laboratoire’S Études démontrant la sécurité et l’efficacité précliniques.

« Nous pensons que la prochaine évolution du traitement du HPP sera une thérapie génique dans laquelle une dose injectée unique fournira un traitement à vie aux patients », a déclaré Millán.

Dans un article publié dans le Journal of Bone and Mineral ResearchMillán’L’équipe et les collaborateurs de S ont ajouté du poids supplémentaire aux preuves préalables précliniques de la sécurité et de l’efficacité d’une thérapie génique pour HPP.

Un commentaire sur cette étude apparaît également dans le Journal of Bone and Mineral Research.

La nouvelle étude s’est concentrée sur AAV8-TNAP-D10, un virus conçu non pas pour provoquer une maladie mais plutôt pour livrer un gène capable de produire l’enzyme TNAP manquante et d’inverser la malformation des os et des dents. Alors que des recherches antérieures dans le laboratoire de Millán avaient démontré la sécurité et l’efficacité de cette approche, la nouvelle enquête vise à éclairer les futurs essais cliniques en incluant différentes dosages de la thérapie génique, des tests chez les souris masculines et féminines et des examens de début et tardif -Set Formes de HPP.

« Nous avons essentiellement titré le vecteur viral pour montrer quelle dose atteint l’efficacité sans provoquer des effets secondaires tels que les accumulations de cristaux osseux dans les organes mous appelés calcifications ectopiques », a déclaré Millán. « Nos données fournissent un point de départ clair pour les essais cliniques. »

L’équipe de recherche a également noté une conclusion inattendue. Chez les souris modélisées pour développer le HPP HPP tardif en tant qu’adultes plutôt que pour les nourrissons, la thérapie génique était plus efficace sur les souris femelles et chez les femmes, les améliorations des os et des dents ont été obtenues avec une dose plus faible du traitement.

Les scientifiques ont ensuite comparé l’emplacement d’une nouvelle activité enzymatique stimulée par la thérapie génique. Chez les souris femelles adultes avec HPP à début tardif, la plus grande activité s’est produite dans le muscle des membres, le site d’injection du vecteur viral. Chez les hommes, cependant, la plus grande activité a été trouvée dans le foie.

« Lorsque j’ai présenté les données concernant ce dimorphisme sexuel à l’American Society for Bone and Mineral Research à Toronto l’année dernière, plusieurs médecins ont partagé que ce phénomène est connu chez la souris mais ne se produit pas chez les primates non humains ou les humains », a déclaré Millán. « Nous ne faisons pas’Je prévois de voir cela dans les futurs essais cliniques, mais maintenant ceux qui suivent les essais seront conscients de la possibilité. « 

Avec de nombreuses recherches précliniques maintenant établies dans la littérature scientifique, la prochaine étape est pour Millán et ses collaborateurs de longue date – Drs. Takashi Shimada et Koichi Miyake de la Nippon Medical School au Japon – pour s’engager avec une entreprise capable de faire avancer AAV8-TNAP-D10 dans des essais cliniques. Millán se concentre également sur les recherches futures pour comprendre les complications à long terme auxquelles les patients atteints de HPP pourraient faire face au cours des prochaines décennies.

«Nous avons maintenant des patients qui auront une longue vie grâce au remplacement des enzymes et aux thérapies futures, mais nous’RECS capable de fixer la minéralisation squelettique. Nous savons que l’enzyme manquante s’exprime également dans le cerveau, le foie, le rein, le système immunitaire et ailleurs.

« C’est ce qui occupe mon esprit en ce moment. Nous devons anticiper des problèmes à long terme avant qu’ils ne se produisent afin que nous puissions être prêts à aider les patients atteints de HPP tout au long de leur vie. »