De nouvelles recherches de Sumeda Nandadasa, Ph.D., révèle comment une protéine clé associée au syndrome de Meckel-Gruber, à la néphronophthisis, au syndrome de Joubert et à d’autres ciliopathies est coupée en deux pour remplir deux fonctions distinctes, qui sont toutes deux fondamentales pour le développement sain des enfants.
Ces résultats, publiés dans Communications de la naturejeté un nouvel éclairage sur la façon dont la formation des cils et la signalisation cellulaire sont affinés par les forces agissant en dehors d’une cellule et peuvent avoir des implications potentielles pour le traitement des ciliopathies apparentées.
« Les patients présentant une mutation génétique de TMEM67 développent des ciliopathies graves affectant le développement embryonnaire et néonatal normal, mais jusqu’à présent, nous n’avions absolument aucune idée de comment fonctionnait exactement cette molécule », a déclaré le Dr Nandadasa, professeur adjoint de pédiatrie. « Ce que nous avons fait, c’est identifier une coupe ou un clivage, qui arrive à la protéine avec un aspect contrôlant le développement de cils et l’autre agissant sur la signalisation cellulaire. »
Les cils, qui sont de petites structures de type d’antenne qui dépassent de presque toutes les cellules eucaryotes, sont essentielles pour le mouvement, la signalisation, la détection des stimuli mécaniques et le contrôle du fluide.
« Le développement anormal des cils affecte tous les aspects de la vie, y compris la motilité des spermatozoïdes, les photorécepteurs dans la rétine et les neurones olfactifs dans les épithéliums nasaux », selon le co-auteur de l’étude, Manu Ahmed, Ph.D., membre postdoctoral du laboratoire de Nandadasa. « De plus, la muqueuse épithéliale des tubules rénales, des ventricules cérébraux, des oviductes et de la trachée dépendent tous fortement de cils. »
Les mutations génétiques qui conduisent à des défauts de la structure ou de la fonction des cils constituent un groupe de maladies classées comme ciliopathies. Lorsque les cils deviennent compromis, les cellules sont incapables de sentir et d’intégrer des signaux et des stimuli de l’environnement. Cela conduit à des ciliopathies syndromiques, telles que le syndrome de Bardet-Biedl, une maladie rénale polykystique, le syndrome de Joubert et bien d’autres.
Les mutations de TMEM67 sont la principale cause du syndrome de Meckel-Gruber, la forme la plus sévère de ciliopathie chez l’homme avec un décès de 100%. Cependant, les mécanismes derrière la façon dont les mutations TMEM67 provoquent la maladie sont mal comprises. Ajoutant au mystère, TMEM67 remplit deux fonctions différentes dans différentes parties de la cellule.
En utilisant une combinaison de protéomique et de spectrométrie de masse pour identifier où et comment les protéines sont coupées, Nandadasa et ses collègues ont montré que le TMEM67 est coupé à un endroit très spécifique, pas seulement dans les modèles de souris, mais dans le nématode C. elegans et les cellules humaines.
Une fois la protéine TMEM67 coupée, les deux moitiés résultantes, appelées isoformes, ont des fonctions très spécifiques. On devient une protéine clé pour le développement des cils. Il migre le long de la surface cellulaire vers une structure spécialisée de gardien de porte formé à la base du cil. Une fois sur place, il régule l’entrée et la sortie des molécules séparant le compartiment ciliaire du cytoplasme et de la membrane de la cellule, comme une porte tournante.
Dans des formes mutées, la protéine reste non coupée. En conséquence, cette porte est dysfonctionnelle et altère le développement et la construction appropriés des cils. Ces cils peuvent être très dysmorphes, parfois en butin comme des oreilles ou des plats paraboliques.
Pendant ce temps, l’isoforme TMEM67 non frappé est essentielle pour transformer la voie Wnt non canonique et est essentielle pour la signalisation Wnt normale dans la cellule.
Cette confluence entre les espèces et les maladies humaines met en évidence l’importance évolutive de ce processus dans la formation et le fonctionnement des cils.
« Maintenant que nous avons une image plus claire de la partie de cette molécule fait quel travail, nous pouvons commencer à étudier comment les deux parties fonctionnent de manière indépendante et éventuellement développer de nouvelles interventions pour les patients atteints de ciliopathies causées par des mutations de TMEM67 », a déclaré le co-auteur de l’étude Sydney Fischer, un Ph.D. candidat à la Morningside Graduate School of Biomedical Science.
