Une découverte récente pourrait transformer notre compréhension de l’entretien de la santé osseuse et ouvrir la voie à des traitements potentiels pour les maladies osseuses, y compris l’ostéoporose. Les chercheurs de l’École de dentisterie (FORP-USP) au Brésil du Ribeir Preo de l’Université de São Paulo ont identifié une protéine appelée Agrin qui joue un rôle essentiel dans la préservation de la masse et de la qualité osseuses.
La recherche est publiée dans le Journal international de macromolécules biologiques.
Les ostéocytes proviennent des ostéoblastes, qui sont responsables de la formation osseuse et fonctionnent comme des régulateurs du tissu osseux. Ils aident à maintenir l’équilibre interne du tissu, un processus appelé homéostasie qui est essentiel pour que les os restent forts tout au long de la vie.
Jusqu’à présent, il était connu qu’Agrin jouait un rôle important dans la régénération des muscles cardiaques et la formation du cartilage. Un groupe dirigé par le professeur Márcio Mateus Beloti du Département de biologie de base et oral de FORP-USP, lié au laboratoire de recherche osseuse, a été le premier à déterminer si cette même protéine a joué un rôle similaire dans le tissu osseux.
« Ce qui nous a motivés à étudier le rôle de l’agrine dans l’os, c’est que les tissus osseux et cardiaques proviennent du même type de cellule, appelé mésenchymateux. En d’autres termes, pendant le développement du corps, les muscles et les os ont une origine cellulaire commune, et pour cette raison, peut-être la protéine agrin joue également un rôle dans la régénération des tissus osseux, » explique Beloti.
Dans une étude 2021, le groupe de Beloti a démontré que les ostéoblastes produisent la protéine Agrin. Les ostéoblastes sont des cellules responsables de la formation de la matrice minéralisée du tissu osseux. Les chercheurs ont ensuite mené une expérience pour déterminer les conséquences de l’élimination de la protéine de ces cellules. Ils ont découvert que sans agrine, les ostéoblastes se différenciaient moins et formaient par conséquent moins de matrice osseuse minéralisée.
« Cela nous a dit ce qui suit: les ostéoblastes avec de l’agrine active forment physiologiquement le tissu osseux. Si ces cellules cessent de produire cette protéine en raison d’une maladie ou d’une autre raison, il y aura des problèmes de formation de tissu osseux », explique-t-il.
Sur la base de ces résultats, le groupe du professeur Beloti a étudié un deuxième type de cellule osseuse: les ostéocytes, qui sont des ostéoblastes plus matures au stade terminal de la différenciation cellulaire. Les chercheurs Maria Paula Oliveira Gomes, Letícia Faustino Adalpho et le co-superviseur Adalberto Luiz Rosa ont soulevé la question suivante: La protéine agrine pourrait-elle être produite par les ostéocytes et jouer un rôle important dans leur fonction?
Pour étudier cette possibilité, l’équipe a utilisé des souris génétiquement modifiées, connues sous le nom de souris knockout, dans lesquelles la production d’agrin a été spécifiquement désactivée dans les ostéocytes (knockouts conditionnels). C’étaient les cellules osseuses d’intérêt. Cette approche était nécessaire car l’absence totale d’Agrine entraîne la mort à la naissance en raison de complications respiratoires graves. Par conséquent, il serait impossible d’étudier les effets de la carence en agrine dans l’os chez un animal complètement dépourvu de la protéine.
Le groupe a créé un modèle animal dans lequel la protéine Agrine n’a été retirée que des ostéocytes. Cela a permis aux chercheurs d’analyser spécifiquement le rôle de l’agrine dans l’os, sans affecter sa production dans d’autres parties du corps. En parallèle, les chercheurs ont utilisé la technologie CRISPR-CAS9 pour faire taire l’agrine dans une lignée d’ostéocytes cultivée en laboratoire. Cela leur a permis d’étudier les effets de l’absence de la protéine dans un environnement contrôlé.
« Nous avons ensuite observé ce qui est arrivé à l’os de cet animal », a déclaré Beloti.
Les souris génétiquement modifiées ont été surveillées dès la naissance et évaluées à nouveau à l’âge de six semaines. Ensuite, ils ont été comparés à des animaux non génétiquement modifiés dans le groupe témoin. Les résultats étaient clairs: les ostéocytes produisent la protéine agrine et son absence a un impact direct sur la santé osseuse.
Moins de tissu osseux
Les souris sans agrine dans leurs ostéocytes ont montré une réduction significative de la masse osseuse, ainsi que des changements physiques et chimiques dans leur composition osseuse. Ces changements ont compromis la structure du tissu, rendant les os plus fragiles et sensibles aux fractures.
« Même s’ils avaient le même âge, l’animal sans agrine dans les ostéocytes a montré des différences significatives dans la composition de la masse osseuse par rapport à l’animal témoin », a déclaré le professeur.
En termes de volume, la perte de masse osseuse était d’environ 30%. La densité osseuse (qui reflète à quel point l’os est compact et résistant) était également à environ 30% plus faible. Dans un test de fracture, qui mesure la force nécessaire pour briser un os, les chercheurs ont constaté que les os sans agrine nécessitaient 15% de force de moins pour se briser.
Les chercheurs ont ensuite évalué ce qui se passait au niveau cellulaire pour provoquer le manque d’agrine à entraîner cette perte de masse osseuse et de fragilité qui en résulte. En laboratoire, l’absence d’Agrine a perturbé la maturation et la fonction des ostéocytes. Cela a eu un impact sur l’équilibre des autres cellules osseuses en réduisant l’activité des ostéoblastes, qui forment l’os et en augmentant l’activité des ostéoclastes, qui dégradent l’os.
Potentiel thérapeutique
Selon le professeur Beloti, les résultats renforcent l’idée que la protéine Agrin est un lien fondamental dans le circuit de communication entre les ostéocytes, les ostéoblastes et les ostéoclastes, ce qui en fait une cible possible pour les nouvelles thérapies. La protéine aide à préserver l’intégrité des tissus en régulant cet équilibre cellulaire, même dans les cas où la perte osseuse n’est pas directement liée à l’absence d’agrine.
« La stimulation de sa production dans les cellules pourrait créer un mécanisme pour compenser les lésions du tissu osseux », suggère le professeur.
Malgré ces avancées, on ne sait pas encore si des maladies conduisent naturellement à une production de protéines agrines plus faible chez l’homme. La prochaine étape de la recherche sera d’étudier le lien possible entre le développement de l’agrine et de l’ostéoporose. L’objectif est de déterminer si l’absence de la protéine exacerbe les effets de l’ostéoporose, une maladie qui affaiblit les os et affecte des millions de personnes dans le monde, en particulier la population plus âgée.
