Une équipe de recherche dirigée par Irvine de l’Université de Californie a découvert des mécanismes moléculaires complexes à l’origine des défauts de traitement de l’ARN qui conduisent à la maladie de Huntington et lient la MH à d’autres troubles neurodégénératifs tels que la sclérose latérale amyotrophique, la démence lobaire fronto-temporale et la maladie d’Alzheimer.
Les résultats pourraient ouvrir la voie à une collaboration et au partage de stratégies thérapeutiques entre les chercheurs sur les maladies neurodégénératives et ouvrir ainsi la voie à de nouvelles possibilités de traitement.
Bien qu’il soit connu que la MH est causée par une expansion anormale des répétitions nucléotidiques de la cytosine, de l’adénine et de la guanine dans l’ADN du gène responsable de la MH, la manière dont cette mutation interfère avec les fonctions cellulaires est très complexe.
L’étude, parue dans la revue Neurosciences naturellesrévèle l’interaction entre deux régulateurs clés du traitement de l’ARN. Il a été constaté que la liaison de la protéine de liaison à l’ARN TDP-43 et de l’étiquette chimique de modification de l’ARN m6A est altérée dans les gènes dérégulés dans la MH. De plus, la pathologie TDP-43, classiquement associée à la SLA et à la FTLD, se retrouve dans le cerveau malade des patients MH.
Les modifications de l’ARN et la manière dont elles contrôlent l’abondance de l’ARN pour conduire à des maladies constituent un domaine émergent et difficile de la recherche biologique.
« Nos résultats offrent de nouvelles informations sur le rôle des modifications de TDP-43 et de m6A dans la contribution au traitement défectueux de l’ARN dans la MH. Cette meilleure compréhension met en valeur leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques, qui constituent des domaines de recherche majeurs pour d’autres troubles neurologiques », a déclaré le co- auteur correspondant Leslie Thompson, Ph.D., professeur du chancelier de l’UC Irvine et professeur Donald Bren de psychiatrie et de comportement humain ainsi que de neurobiologie et de comportement.
« Les médicaments développés pour interagir avec ces voies pourraient offrir un nouvel espoir pour ralentir, voire inverser la neurodégénérescence dans la MH, la SLA et d’autres maladies où la dérégulation du TDP-43 est importante. Cette recherche est très importante car elle utilise des systèmes modèles cliniquement pertinents pour comprendre et élucider de nouveaux Mécanismes basés sur l’ARN pour une régulation aberrante des gènes dans la MH », a poursuivi Thompson.
Dirigée par Thai B. Nguyen, scientifique adjoint du projet à l’UC Irvine, l’équipe a utilisé des techniques avancées de génomique et de biologie moléculaire pour explorer comment les modifications de l’ARN m6A servent de repères orientant le TDP-43 pour réguler les ARN cruciaux. Utilisant des échantillons de tissus inestimables provenant de banques de cerveaux mondiales, l’étude met en lumière un processus essentiel à l’épissage précis de l’ARN, pierre angulaire de l’expression correcte des gènes.
Les chercheurs ont découvert que dans les modèles de souris MH et chez les patients humains, la mauvaise localisation du TDP-43 et les altérations des modifications de l’ARN m6A perturbent la capacité du TDP-43 à se lier correctement à l’ARN. Cette perturbation entraîne un traitement anormal de l’ARN et des erreurs d’épissage. Une analyse plus approfondie a révélé que ces irrégularités correspondent à des perturbations génétiques généralisées, en particulier dans le striatum, une région du cerveau significativement touchée par le dysfonctionnement neuronal lié à la MH.
« En ciblant des processus clés tels que l’épissage et la modification de l’ARN, nous faisons non seulement progresser notre compréhension des perturbations moléculaires à l’origine de la MH, mais ouvrons également la porte à de nouveaux traitements potentiels pour les maladies neurodégénératives de manière plus large. Ce fut une collaboration très importante pour apporter des outils chimiques et génomiques. de mon laboratoire et les fusionner avec les systèmes modèles puissants et robustes de Leslie pour définir ce nouveau mécanisme », a déclaré l’auteur co-correspondant Robert Spitale, Ph.D., doyen associé fondateur de la recherche et de l’UC Irvine. professeur de sciences pharmaceutiques.
Les scientifiques d’Uc Irvine se sont associés à Clotilde Lagier-Tourenne, professeure agrégée de neurologie à l’Université Harvard ; Don Cleveland, président et professeur de médecine cellulaire et moléculaire à l’UC San Diego ; et leurs groupes de recherche. Les autres membres de l’équipe comprenaient des scientifiques du projet, des professeurs et des étudiants de premier cycle et des cycles supérieurs de l’UC Irvine, de l’Université de Columbia, du Massachusetts Institute of Technology, de l’Université d’Auckland et d’Ionis Pharmaceuticals à Carlsbad.
