Les scientifiques du Jackson Laboratory (JAX) ont développé des modèles de souris qui survivent à la mort prématurée et permettent des tests précliniques de l’hémiplégie alternée de l’enfance (AHC), un trouble neurologique dévastateur et parfois mortel qui affecte environ un enfant sur un million sans traitement actuel.
La recherche, nouvellement publiée dans Neurobiologie de la maladierévèle comment différentes mutations peuvent conduire à des résultats distincts en AHC. Il ouvre également le terrain pour développer et appliquer des thérapies de nouvelle génération, y compris l’édition de gènes, qui aideront à étudier plus loin comment les autres maladies génétiques progressent et comment les traiter au mieux.
« Nous devons cesser de considérer l’AHC comme une maladie rare et commencer à y penser et d’autres maladies rares comme des troubles génétiques en général », a déclaré Cathleen (Cat) Lutz, un neuroscientifique JAX qui a dirigé le travail. « Nous n’étudions pas seulement les troubles spécifiques et leurs mécanismes de maladie sous-jacents isolément – nous avançons des technologies thérapeutiques qui pourraient éventuellement traiter de nombreux troubles génétiques associés à des conditions neurologiques courantes. »
Une maladie dévastatrice
L’AHC est un trouble neurologique rare qui commence généralement pendant la petite enfance, provoquant des épisodes soudains de paralysie qui peuvent durer des minutes ou même des jours et peuvent être accompagnés de dystonie (rigidité musculaire), de problèmes de mouvement des yeux et de retards de développement. Les crises sont une composante importante et potentiellement mortelle de la maladie. Il n’y a actuellement aucun remède. Bien que les traitements actuels aident à la gestion des symptômes, ils ont une efficacité limitée.
Bien que l’AHC soit souvent confondu avec l’épilepsie ou l’AVC, il a des caractéristiques distinctes et est lié à des mutations génétiques spécifiques. La plupart des cas sont causés par deux mutations dans un gène appelé ATP1A3, ce qui aide à réguler l’activité électrique dans le cerveau. Connues sous le nom de D801N et E815K, ces mutations sont les principaux candidats aux stratégies d’édition des gènes et de thérapie moléculaire que l’équipe JAX explore pour empêcher AHC dès le début.
Cette nouvelle recherche a révélé comment les deux mutations distinctes (bien que dans le même gène) peuvent provoquer des résultats neurologiques distincts. Les souris présentant des mutations E815K avaient des anomalies d’activité cérébrale plus graves, notamment des pointes épileptiformes, la propagation de dépolarisations et une neuroinflammation élevée – mirroriant la sensibilité des crises plus sévère observée chez les patients atteints de cette mutation. D’un autre côté, les souris D801N ont connu des morts soudaines plus fréquentes et des déficiences motrices plus fortes, y compris des épisodes de type dystonie et un apprentissage moteur altéré.
L’équipe a également suivi les niveaux de chaîne légère du neurofilament (NFL) dans le sang, une protéine spécifique aux neurones qui sert de biomarqueur sanguin général du cerveau et de la santé neuronale chez l’homme et les modèles animaux. Ils ont constaté que des mutations AHC spécifiques conduisent à une augmentation de ce biomarqueur qui aide à développer des biomarqueurs à surveiller la progression de la maladie ou l’efficacité du traitement chez les patients.
Étant donné que l’AHC peut nécessiter des stratégies de traitement spécifiques à la mutation, les scientifiques de Jax travaillent actuellement avec d’autres équipes pour corriger les mutations du gène AHC dans d’autres études utilisant des souris et des cellules humaines. L’équipe explore également si les mutations pourraient être inversées après des périodes neurodéveloppementales spécifiques pour déterminer le stade auquel un traitement d’édition génétique est le plus efficace.
« L’AHC est une maladie génétique et qui ouvre la porte à l’édition du génome comme traitement potentiel, mais avant de développer une thérapie, nous devons comprendre exactement comment fonctionne la maladie », a déclaré Lutz. « Ces deux nouveaux modèles de souris sont un pas en avant puissant – ils nous donnent un moyen d’étudier ces deux mutations en action, et plus important encore, explorer comment les réparer à l’avenir. »
Recherche au nom des patients
Les modèles ont été élevés sur un fond génétique hybride B6C3H qui a considérablement réduit la mort précoce et la fragilité observée dans les tentatives antérieures pour modéliser la maladie chez la souris. Cela a permis à l’équipe de valider son travail en utilisant un large éventail de tests d’activité cérébrale, de comportement et moléculaires pour refléter les sorts imprévisibles et souvent effrayants ressentis par les enfants atteints d’AHC. Il s’agit notamment des épisodes neurologiques spontanés et induits par le stress qui ressemblent à des convulsions ou à des spasmes musculaires déclenchés par les changements de température, l’excitation et d’autres facteurs de stress environnementaux.
Jusqu’à présent, les efforts pour étudier la maladie chez la souris ont été entravés par la fragilité des animaux et la mortalité élevée, car les souris sont souvent mortes spontanément lorsque les scientifiques les ont gérés. Cela a rendu difficile, voire impossible, de tester des thérapies sur eux, a déclaré Markus Terrey, un neuroscientifique JAX qui a dirigé le travail. Les nouveaux modèles permettent aux scientifiques d’imiter des mutations génétiques spécifiques observées chez les enfants atteints d’AHC – offrant l’image la plus claire à ce jour sur la façon dont le trouble progresse et comment il pourrait être arrêté.
La recherche provient du Rare Disease Center de Jax, qui se concentre sur le fait de combler l’écart entre la recherche génétique et le traitement clinique en travaillant en étroite collaboration avec d’autres organisations scientifiques, familles et fondations des patients pour stimuler les thérapies pour des maladies rares.
« Nous travaillons avec des souris, et nous faisons également les recherches nécessaires pour faire progresser les thérapies pour les patients et les familles en comprenant, avant tout, la science », a expliqué Lutz, vice-président du Rare Disease Translational Center de Jax.
« Pour ce faire, les familles des patients et les fondations sont vraiment au centre, au cœur de tout ce que nous faisons. Nous ne prenons pas seulement des revues et des articles pour décider de la recherche que nous faisons. Nous agissons vraiment au nom des familles et des patients, et nous avons une relation très étroite avec eux. »
