En avril 2025, trois personnes de l’Oregon ont développé une maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJD), une condition neurologique rare et mortelle similaire à l’encéphalopathie spongiforme bovine, également connue sous le nom de maladie de la vache folle. Cela a un impact sur une ou deux personnes par million chaque année, ce qui rend les chances de trois cas émergeant dans la même petite zone géographique assez faible. Cette épidémie est actuellement à l’étude, mais il n’y a peut-être pas d’explication simple; Pour la majorité des cas de CJD, la source infectieuse est inconnue.
La CJD et la maladie des vaches folles sont toutes deux des encéphalopathies spongiformes transmissibles, du nom des trous de type éponge qui compromettent le cerveau à mesure que la maladie progresse. Ces maladies peuvent avoir de longues périodes de latence; La CJD peut rester dormante jusqu’à 38 ans, mais une fois qu’elle se propage au cerveau, il décime le cerveau et tue son hôte.
Une protéine anormalement pliée – appelée un prion – est la marque de marque de la neurodégénérescence dans la CJD. Une fois formés, les prions ne peuvent pas être éliminés, conduisant à une accumulation de protéines agrégées qui endommagent le cerveau.
Certains chercheurs pensent que les prions eux-mêmes sont infectieux, mais Laura Manuelidis, MD, professeur de chirurgie (neuropathologie) à la Yale School of Medicine, suspects les prions mal repliés sont une réponse à un stade avancé à un agent infectieux, comme un petit virus.
Dans une nouvelle étude, publiée dans Plos unManuelidis et ses collègues ont développé le premier modèle cellulaire d’une infection latente CJD, révélant des pièces clés du puzzle.
Dans l’étude, lorsque les chercheurs ont induit des neurones de rat à se diviser, ceux infectés par la CJD ressemblaient à des neurones sains. Mais lorsque les chercheurs ont arrêté la division cellulaire, les neurones infectés ont rapidement commencé à produire des particules infectieuses et une réponse immunitaire robuste a suivi.
Ce n’est qu’alors que les neurones ont commencé à exprimer de nombreux autres changements résultant d’une infection. Fait intéressant, toutes les formes de protéine prion ont été réduites dans ces neurones hautement infectieux.
« Ici, nous avons une infection latente que nous pouvons activer et désactiver », explique Manuelidis, auteur principal de l’étude. « En tant que mécanisme biologique et de la maladie, il est en train de changer de paradigme. »
Les infections latentes se cachent à la vue
De nombreux agents pathogènes échappent aux réponses immunitaires en se cachant ou en passant par les cellules dormantes dans les cellules. Les agents infectieux peuvent persister pendant des années dans les tissus lymphoïdes – où des globules blancs sont fabriqués – ou des cellules spécialisées sélectionnées sans produire de symptômes.
Le virus de l’herpès, par exemple, est présent dans plus de la moitié de la population américaine, provoquant des épidémies occasionnelles lorsqu’une personne est stressée, malade ou fatiguée. La tuberculose a également une longue période de latence lorsqu’elle est séquestrée dans les ganglions lymphatiques, et le virus de l’immunodéficience humaine peut prendre de nombreuses années à se manifester comme une maladie.
Les virus latents émergent souvent lorsque le système immunitaire est affaibli. « Nous portons tout un tas de virus latents connus et d’autres éléments inconnus », explique Manuelidis, « et soudain, lorsque les conditions sont correctes, elles sortent des boiseries. »
Pour étudier comment l’agent infectieux s’accumule dans la CJD, les chercheurs ont examiné les neurones du cerveau de rat qui avaient cessé de diviser. Contrairement à d’autres types de cellules, les neurones matures ne se divisent pas et ne peuvent pas être remplacés.
Pour l’étude, les chercheurs ont conçu les neurones pour continuer à se diviser jusqu’à ce que la température soit augmentée, sur laquelle les neurones ont cessé de se diviser, ou ont été arrêtés. Ce commutateur entre la division et l’arrestation visait à modéliser les conditions physiologiques dans lesquelles l’infection par la CJD pouvait réapparaître.
Les chercheurs ont ensuite analysé les modèles d’expression des gènes dans les neurones non infectés et infectés, à la fois pendant qu’ils divisaient et après leur arrestation.
Les neurones infectés se comportent différemment après l’arrestation
Les neurones infectés semblaient et agissaient presque indiscernables des personnes non infectées pendant la division, mais plusieurs jours après l’arrestation, leurs modèles d’expression génique ont changé, ont révélé les chercheurs. Les neurones ont activé des gènes de réponse immunitaire innée, signalant une infection et régulé à la hausse une pléthore de gènes liés à la division cellulaire même si la division aurait dû être arrêtée.
Les neurones infectés ont repris la division cellulaire lorsqu’ils ont été retournés dans l’environnement à basse température, mais sont redevenus infectieux lors de la réarrêt, basculant entre une infection latente et réactivée. Pendant la phase de division cellulaire, les neurones ont perdu l’infectiosité, ont révélé les chercheurs.
« Les cellules ré-cessées ont répondu comme si elles avaient été modifiées par l’infection précédente », explique Manuelidis. Même si les neurones infectés par latence ressemblaient à des cellules divisées normales, elles ont été amorcées pour échapper à un futur arrêt.
Lorsque les cellules de CJD ont été réarrorisées, elles ont également augmenté la production du gène qui code pour la protéine prion, mais à un niveau beaucoup plus faible que les cellules non infectées, signalant que l’infection initiale qui a été « perdue » avait modifié les réponses de la protéine prion.
« Nous ne savons pas quels sont les vrais détails moléculaires de l’agent infectieux », explique Manuelidis. Son objectif est de savoir ce qu’est l’agent et où il se cache pendant toutes ces années d’infection latente. Cette expérience, qui révèle « un schéma de réponse cellulaire entier », n’est que la pointe de l’iceberg, dit-elle.
La recherche neurodégénérative s’est concentrée sur les stades finaux avancés de la maladie, où les protéines mal repliées s’accumulent, comme la bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer.
En abordant les premières phases de la maladie, avant la progression inévitable, les manuelidis visent à faire la lumière sur les diverses origines biologiques et les mécanismes de la MCJ et d’autres infections latentes potentielles.
« Comme pour de nombreux problèmes médicaux, il existe de nombreux facteurs à considérer », explique-t-elle. « Le mauvais repliement des protéines et l’amyloïde peuvent être un signe de dommage et, comme une cicatrice, peuvent être dus à des causes différentes telles que les toxines, les infections et les traumatismes », explique Manuelidis. « Le simple fait de regarder les cicatrices ne vous dit pas leur cause d’initiation. »
