Les chercheurs de la Harvard Medical School ont franchi une nouvelle étape décisive dans leurs efforts visant à développer une thérapie génique pour les personnes atteintes du syndrome d’Usher de type 1F, une maladie rare qui provoque la surdité et la cécité progressive.
Une nouvelle façon de fournir une version corrigée du gène défectueux responsable du syndrome d’Usher, PCDH15, a restauré l’audition chez des modèles de souris et a montré son potentiel chez les organoïdes rétiniens et les primates non humains pour améliorer la vision, rapporte l’équipe dans le rapport. Journal d’investigation clinique.
Il s’agit de la deuxième thérapie génique expérimentale pour le syndrome d’Usher développée par le laboratoire de David Corey, professeur Bertarelli de sciences médicales translationnelles à l’Institut Blavatnik du HMS. Des recherches antérieures ont montré qu’une stratégie différente de délivrance de gènes rétablissait l’audition chez la souris. La nouvelle méthode offre une deuxième option si la première approche s’avère dangereuse ou inefficace lorsqu’elle est testée sur des humains.
« Sans essai clinique chez l’homme, nous ne pouvons pas savoir si notre première thérapie génique rétablit une fonction normale », a déclaré Corey, auteur principal de l’étude. « Cette nouvelle stratégie nous donne une solution de secours au cas où la première thérapie ne fonctionnerait pas. Elle pourrait même s’avérer meilleure que la première, une fois testée sur des patients. »
Plus de stratégies, plus de chances de guérir
Un défi majeur dans la conception d’une thérapie avec le gène PCDH15 est qu’il est trop gros pour tenir dans la coque évidée d’un virus adéno-associé, ou AAV, le véhicule le plus courant et le plus sûr utilisé pour transporter les gènes dans les cellules cibles.
La stratégie antérieure de l’équipe impliquait de réduire PCDH15 en un mini gène pouvant s’insérer dans un AAV.
La nouvelle stratégie consiste à couper le gène complet en deux, à insérer chaque moitié dans un AAV et à administrer les AAV à l’oreille interne ou à l’œil. Là, les moitiés se rejoignent et commencent à demander aux cellules de fabriquer correctement la protéine pour laquelle le gène code, la protocadhérine-15.
Les personnes atteintes du syndrome d’Usher de type 1F naissent sans audition ni sens de l’équilibre et perdent progressivement la vision. La nouvelle approche a restauré l’audition et l’équilibre chez les souris.
Les modèles de souris existants ne subissent pas le type de perte de vision observé dans le syndrome d’Usher de type 1F, l’équipe n’a donc pas pu étudier si leur vision s’est améliorée. Cependant, la thérapie double-AAV a augmenté les niveaux de protocadhérine-15 dans les cellules photosensibles des organoïdes rétiniens humains et des rétines de primates non humains. La protéine a également migré vers le bon endroit dans ces cellules. Les deux résultats suggèrent que la stratégie thérapeutique pourrait un jour agir pour préserver la vision des patients.
« Ces résultats sont particulièrement intéressants car, même si les implants cochléaires peuvent traiter la perte auditive chez les patients humains, il n’existe actuellement aucun traitement pour le dysfonctionnement de la vision associé au syndrome d’Usher », a déclaré la première auteure Maryna Ivanchenko, instructrice HMS en neurobiologie au Corey Lab et ophtalmologiste.
