À chaque respiration, un être humain peut inhaler des milliers de microbes nocifs dans ses poumons. Le mucus, cette substance humide et gélatineuse qui recouvre les voies respiratoires, est l’une des premières lignes de défense et contribue à éliminer ces microbes. Il piège les bactéries, les virus, la poussière et le pollen pour protéger les poumons, et le mucus est déplacé vers le haut et hors des voies respiratoires par le battement de minuscules projections ressemblant à des poils appelées cils.
Mais que se passe-t-il lorsque le corps produit trop de mucus, trop épais, trop visqueux et trop déshydraté pour se déplacer et s’évacuer correctement ? Au fil du temps, un mucus trop épais et trop collant peut obstruer les voies respiratoires, perturbant les mécanismes d’élimination du mucus et créant ainsi un terrain fertile pour les microbes piégés. Ces processus physiopathologiques contribuent au développement de maladies muco-obstructives, notamment la fibrose kystique, ou FK.
Une équipe de recherche de l’Université d’Alabama à Birmingham dirigée par Jarrod W. Barnes, Ph.D., professeur associé au Département de médecine de l’UAB, et Steven M. Rowe, MD, professeur à la Division de médecine pulmonaire, allergologique et de soins intensifs du Département de médecine de l’UAB, a étudié la formation défectueuse de mucus. Ils montrent dans une recherche publiée dans Rapports scientifiques comment une seule modification du sucre sur le mucus affecte son expansion et son transport.
Le mucus est un hydrogel composé principalement d’eau et de matières solides, notamment de grosses molécules protéiques enrobées de sucre appelées mucines, le principal composant du mucus. La recherche s’est concentrée sur l’ajout et la suppression d’une modification terminale du sucre chargée négativement, appelée acide sialique, de MUC5B, l’une des principales protéines muciniques présentes dans les voies respiratoires. Une densité anionique élevée de MUC5B favorise la polymérisation et le conditionnement du mucus, mais des rapports antérieurs ont montré une forme de mucine « faiblement chargée » moins négative dans la mucoviscidose et l’asthme.
Les chercheurs de l’UAB ont découvert que la réduction des niveaux d’acide sialique de MUC5B était suffisante pour générer cette forme faiblement chargée et potentiellement pathologique.
Lorsque les chercheurs ont réduit l’acide sialique sur MUC5B, ils ont observé un changement dans la mobilité électrophorétique de la protéine, indiquant une forme moins chargée. L’imagerie par microscopie électronique à transmission a montré que la réduction de la sialylation contribuait à l’enchevêtrement (plus compact) des polymères MUC5B par rapport aux niveaux normaux de sialylation de la mucine qui facilitent la linéarisation et l’expansion.
La réduction de la charge négative, en bloquant spécifiquement la sialylation α-2,3, a influencé la structure du mucus et affecté son transport dans les cellules épithéliales bronchiques humaines et dans des modèles de trachée de rat de voies respiratoires intactes. Ainsi, les auteurs rapportent que « la charge de mucine peut avoir une signification pathologique dans les maladies muco-obstructives par une augmentation du compactage du mucus et une altération du transport ».
L’étude a également révélé que les patients atteints de mucoviscidose présentaient une expression réduite d’une enzyme appelée ST3Gal1, qui ajoute de l’acide α-2,3 sialique aux protéines de la mucine. Cependant, le traitement par les correcteurs de la protéine régulatrice de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose elexacaftor, tezacaftor et ivacaftor a partiellement rétabli l’expression de ST3Gal1.
En montrant un rôle crucial de la sialylation de la mucine sur les propriétés et le transport du mucus, l’étude a identifié une stratégie thérapeutique possible pour le traitement de la fibrose kystique et potentiellement d’autres maladies muco-obstructives débilitantes, telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive, ou BPCO, la dyskinésie ciliaire primitive et la bronchectasie non liée à la fibrose kystique.
