Les personnes génétiquement prédisposées à la maladie de Huntington voient souvent leurs mouvements, leur humeur et leurs capacités cognitives décliner lentement au fil du temps. La cause est liée à l’expansion d’unités d’ADN répétitives, dans lesquelles des chaînes spécifiques de code génétique – dans ce cas, une série de nucléotides cytosine-adénine-guanine, ou CAG, sur un brin de l’ADN et de cytosine-thymine-guanine, ou CTG, sur le volet complémentaire, commence à se répéter encore et encore, s’étendant jusqu’à 40 à 120 copies.
Les copies étendues créent des distorsions dans l’ADN, le rendant plus vulnérable aux cassures et aux erreurs de réplication. Lorsque les cellules tentent de réparer les cassures, des expansions répétées se produisent, ce qui entraîne la perte des fonctions protéiques essentielles, ainsi que la déficience et la mort des cellules nerveuses.
Les recherches du laboratoire de Catherine Freudenreich, professeur et directrice du département de biologie, ont révélé un mécanisme moléculaire possible expliquant comment les répétitions d’ADN sont brisées puis développées dans le gène de la maladie de Huntington. Freudenreich et son équipe de recherche rapportent les résultats dans une nouvelle étude publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.
Selon eux, la cause pourrait être des protéines naturelles du système immunitaire qui ciblent normalement les virus en endommageant leur ADN. Les protéines sont appelées protéines catalytiques d’édition d’ARNm de l’apolipoprotéine B, ou APOBEC.
Les APOBEC font partie d’une équipe de première réponse composée de protéines utilisées pour combattre l’infection virale jusqu’à ce que la partie adaptative du système immunitaire puisse générer des anticorps et des cellules T tueuses. Ils fonctionnent en coupant un groupe amine (un azote relié à trois hydrogènes) des nucléotides de cytosine dans l’ADN viral simple brin, muté le code génétique et rendant finalement les gènes viraux inutiles.
Mais dans le cas des personnes atteintes de la maladie de Huntington, certaines de ces protéines auxiliaires peuvent attaquer et déstabiliser non pas les virus mais l’ADN du patient.
Cela se produit dans des parties de l’ADN humain susceptibles de se transformer en boucles simple brin, comme certains segments d’ADN du gène huntingtin, qui code pour une protéine importante pour de nombreuses fonctions neurologiques. Lorsqu’un APOBEC désamine des parties de ce gène contenant la séquence CAG/CTG, il augmente le taux d’erreur des enzymes de réparation de l’ADN, les amenant à insérer plusieurs CAG/CTG là où il ne devrait y en avoir qu’un. Cela se produit à plusieurs reprises jusqu’à ce que les répétitions CAG/CTG se développent suffisamment pour interférer avec la fonction du gène huntingtin.
Il existe 11 types d’APOBEC naturels chez l’homme, c’est pourquoi l’équipe de recherche de Freudenreich a inséré des types d’APOBEC uniques dans la levure pour isoler et étudier les effets de chacun. APOBEC3A s’est avéré avoir l’effet le plus prononcé, provoquant une expansion des répétitions d’ADN dans un tractus CAG/CTG, avec un rôle moindre pour APOBEC3B.
Son collaborateur Steve Roberts, professeur agrégé à l’Université du Vermont, a examiné les données accessibles au public sur l’expression des protéines à partir d’échantillons de tissus cérébraux provenant de patients décédés atteints de la maladie de Huntington et a découvert une présence inhabituellement élevée de l’enzyme APOBEC3A, confirmant un lien de causalité.
« Le niveau est encore plus élevé que dans les cellules cancéreuses du sein, où l’on sait que les APOBEC jouent un rôle », explique Freudenreich. « Cela signifie que les APOBEC sont au bon endroit pour causer des problèmes, ce qui en fait des candidats vraiment intrigants pour le déclenchement de la maladie. »
Les chercheurs ont trouvé des preuves supplémentaires concernant d’autres protéines qui pourraient aider les APOBEC à induire les expansions répétées de l’ADN.
Freudenreich et ses collaborateurs continueront d’explorer le rôle de cette voie dans la maladie de Huntington, ainsi que la question de savoir si les inhibiteurs d’APOBEC pourraient freiner leur activité. Ces travaux soulèvent également des questions sur le rôle des infections virales dans le déclenchement de la maladie de Huntington, peut-être en augmentant la présence d’APOBEC dans l’environnement cérébral.