Une équipe du Centro Nacional de Investigaciones cardiovasculares (CNIC), dirigée par Jorge Alegre-Bebollada, a développé une méthode innovante, appelée TEVS-TTN, pour étudier les fonctions mécaniques spécifiques des protéines par leur clivage contrôlé, un processus qui rend les protéines incapables de sentir et de transmettre une force mécanique. Les résultats de l’étude étendent les connaissances sur le développement des maladies musculaires.
L’étude, publiée dans Génie biomédical de la naturedémontre que l’interruption de la transmission mécanique par la protéine titine précipite les maladies musculaires. Cette découverte ouvre de nouvelles voies vers la compréhension des dystrophies musculaires et d’autres maladies associées à la titine protéique.
Titin, du nom des Titans de la mythologie grecque, est la plus grande protéine des animaux et joue un rôle essentiel en tant qu’épand de linching structurel des sarcomères, les unités contractiles des cellules musculaires.
Les mutations du gène de Titin (TTN) sont une cause principale de maladies musculaires congénitales et de cardiomyopathies, explique le premier auteur, le Dr Roberto Silva-Rojas: « Beaucoup de ces mutations génèrent une forme musculaire prématurément tronquée, empêchant son ancrage correct dans les sarcomères et la fonction musculaire de perturbation. »
Grâce au clivage contrôlé de titin avec TEVS-TTN, l’équipe CNIC a pu reproduire la désorganisation du sarcomère typique des patients atteints de mutations de titine. Comme l’explique Silva-Rojas, les muscles atteints de titine clivée présentent des défauts similaires à ceux observés chez les patients, notamment la réduction du volume cellulaire, l’internalisation nucléaire, l’agrégation mitochondriale et la fibrose interstitielle.
« En l’absence de modèles animaux expérimentaux avec des mutations de clitinage, notre approche permet une analyse structurée et ciblée de l’impact de ces types d’altérations.
Une découverte intrigante de l’étude est que le clivage de Titin a provoqué une désintégration complète des sarcomères au cours de quelques jours, laissant les cellules musculaires dépourvues de leur unité fonctionnelle de base. Néanmoins, ces cellules ont survécu, suggérant que des processus similaires pourraient fonctionner dans d’autres situations, telles que les déchirures musculaires, l’insuffisance cardiaque ou la cardiotoxicité associée à la chimiothérapie.
La méthodologie développée au CNIC marque une étape importante dans l’étude de la façon dont la mécanique des protéines contribue à la physiologie des tissus et des organes. Tout comme le Titine est essentiel pour la transmission de la force dans les sarcomères, d’autres protéines, telles que la dystrophine, les complexes de dystroglycane, les intégrines et les lamines, jouent un rôle critique dans la régulation de la matrice extracellulaire et l’intégrité de la membrane cellulaire.
Le nouvel outil permettra à l’équipe de recherche de confirmer ou de réfuter les hypothèses sur le fonctionnement de ces protéines. Ces avancées, à leur tour, pourraient ouvrir la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour de nombreuses maladies au-delà de ceux qui affectent les muscles.
Fourni par Centro Nacional De Investigaciones Cardiovascules Carlos III (FSP)
