Des chercheurs dirigés par l’Université de Pékin ont modifié un traitement existant contre les maladies du foie qui ne provoque pas de démangeaisons, un effet secondaire courant des traitements existants.
Les démangeaisons chroniques sont un symptôme débilitant ayant un impact sur la qualité de vie des patients atteints de maladies du foie comme la cholestase. L’activation du récepteur couplé à la protéine G humaine (hX4) par les acides biliaires a été impliquée dans la promotion des démangeaisons dues à la cholestase, mais les mécanismes sous-jacents restent flous.
Dans l’article « Découverte guidée par la structure des dérivés des acides biliaires pour traiter les maladies du foie sans provoquer de démangeaisons », publié dans Celluleles chercheurs ont identifié que les acides biliaires 3-sulfatés s’accumulent chez les patients cholestatiques présentant des symptômes de démangeaisons et ont développé une version modifiée de l’acide obéticholique (vendu sous le nom d’Ocaliva) dépourvu de groupe 3-hydroxyle pour contrer ces effets.
L’équipe a collecté des échantillons de plasma auprès de patients cholestatiques avec et sans démangeaisons lors de la recherche initiale. L’analyse de 28 types d’acides biliaires par spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide a révélé des taux élevés d’acides biliaires 3-sulfatés chez les patients souffrant de démangeaisons.
Des tests supplémentaires ont démontré que les acides biliaires 3-sulfatés ont une capacité d’activation de hX4 plus élevée que les autres acides biliaires. Ils ont évalué l’activation de hX4 par divers acides biliaires et ont découvert que les acides biliaires 3-sulfatés amélioraient de manière significative l’activation des récepteurs. Ensuite, l’équipe a déterminé la structure par microscopie cryoélectronique du hX4 lié à l’acide désoxycholique 3-phosphate pour voir comment les acides biliaires activent le hX4.
Sur la base des points de liaison hX4 dans le modèle de structure, les chercheurs ont déterminé comment Ocaliva pourrait activer hX4. Pour tester cette hypothèse, l’équipe a conçu et développé une version modifiée d’Ocaliva dépourvue du groupe 3-hydroxyle.
Chez le rat
Des expériences ont montré qu’Ocaliva modifié active le récepteur farnésoïde X (FXR) de la même manière qu’Ocaliva mais n’active pas hX4. Dans les modèles de rats, l’Ocaliva modifié et original a réduit de manière significative les biomarqueurs sériques des lésions hépatiques et a réduit les lésions hépatiques.
Les rats ne ressentent pas de démangeaisons hépatiques dues au hX4 comme le font les humains, c’est pourquoi un emplacement secondaire au niveau de la nuque a été utilisé comme indicateur chez les rats humanisés qui réagiraient au hX4. Les injections cutanées d’Ocaliva ont provoqué des réactions de grattage significatives chez les rats, contrairement à la version modifiée.
Tests humains
Aucun test sur l’homme n’a été effectué avec le composé Ocaliva modifié. Des injections intradermiques d’Ocaliva ont été administrées dans les avant-bras de sujets humains. Plusieurs doses d’Ocaliva ont été testées pour évaluer toute relation dose-dépendante avec l’intensité des démangeaisons. Après injection, l’intensité des sensations de démangeaisons a été enregistrée au fil du temps.
L’intensité des démangeaisons atteignait généralement son maximum dans les 10 minutes suivant l’injection et diminuait progressivement. La gravité des démangeaisons était corrélée à la posologie d’Ocaliva, démontrant un schéma dose-dépendant.
Même si une version modifiée d’Ocaliva devrait subir ses propres essais précliniques rigoureux pour obtenir l’approbation des tests sur l’homme, l’élimination des effets secondaires des démangeaisons constituerait une amélioration majeure de la qualité de vie.
