Une équipe de chercheurs du Baylor College of Medicine, de la UMass Chan Medical School et du Cincinnati Children’s Hospital Medical Center a développé un nouveau traitement qui pourrait changer les perspectives des patients atteints du syndrome d’Alagille. La condition affecte plusieurs organes, y compris le foie, où il conduit souvent à une insuffisance hépatique.
Actuellement, la condition n’a pas de traitement définitif autre que la transplantation hépatique, mais l’étude de l’équipe, publiée dans Gastro-entérologiemontre que dans les modèles de souris du syndrome, une seule injection de thérapie génique peut améliorer considérablement la santé hépatique et le développement des canaux biliaires – même après les dommages au foie.
« Le syndrome d’Alagille est une maladie génétique qui affecte environ 1 individus sur 30 000. La marque de la condition est une diminution significative du nombre de canaux qui transportent la bile du foie », a déclaré l’auteur correspondant, le Dr Hamed Jafar-Nejad, professeur de génétique moléculaire et humaine à Baylor. « Par conséquent, le flux de bile du foie s’arrête ou ralentit, conduisant à une accumulation de la bile qui, dans le temps, provoque des lésions hépatiques. Les traitements actuels se concentrent sur le retard de la progression de la maladie. »
La seule option pour restaurer un système biliaire fonctionnel dans le syndrome d’Alagille est la transplantation hépatique, mais il comporte des risques importants, de longs temps d’attente et des médicaments à vie pour garder le rejet de transplantation sous contrôle. Cela rend la recherche de nouvelles thérapies, en particulier urgent.
Dans la présente étude, les chercheurs se sont concentrés sur un gène appelé SOX4. SOX4 a été signalé au développement des canaux biliaires en coopération avec un autre gène appelé Sox9, suggérant que le silence SOX4 pourrait aggraver les symptômes des modèles de souris de la maladie. Contrairement à leurs attentes, ils ont constaté que la réduction des niveaux de SOX4 dans le foie améliorait la formation de canaux biliaires dans les modèles de souris du syndrome.
Cette constatation a conduit l’équipe à analyser les données d’expression des gènes et à découvrir que l’expression de ce gène est augmentée dans le foie des modèles de souris du syndrome d’Alagille et chez les patients atteints de condition.
Un nouveau traitement ciblant les cellules hépatiques
« Nous avons utilisé la thérapie génique virale associée à l’adéno pour livrer une petite molécule d’ARN qui fait taire le gène Sox4 spécifiquement dans les cellules hépatiques de souris », a déclaré le premier auteur Duncan Fox, un étudiant diplômé du laboratoire de Jafar-Nejad. « Nous étions ravis de voir qu’une dose du traitement a conduit à la formation de canaux biliaires plus fonctionnels, à une réduction des cicatrices hépatiques et à une inflammation, et une amélioration de la structure et de la fonction globales du foie à l’âge adulte. Cela suggère que des traitements répétés pourraient ne pas être nécessaires pour maintenir un effet à long terme. »
« Surtout, la thérapie a fonctionné lorsqu’elle a été donnée après que des signes de lésions hépatiques soient déjà apparus.
Cette étude est une étape majeure dans la recherche d’un remède contre le syndrome d’Alagille. Des recherches supplémentaires sont sur le chemin, y compris les études de sécurité et la compréhension du fonctionnement de la thérapie au niveau moléculaire, pour éventuellement tester l’efficacité de cette thérapie prometteuse dans les essais cliniques.
« Nous étudions le syndrome d’Alagille depuis des années. Nous sommes ravis que nos recherches soulignent la possibilité qu’une seule injection de thérapie génique puisse restaurer le système biliaire et la fonction hépatique dans les modèles de souris de la maladie.
