Les virus sont l’entité biologique qui évolue le plus rapidement sur Terre. Ce fait explique pourquoi nous avons besoin de vaccins contre la grippe chaque année : la grippe saisonnière déjoue constamment l’immunité que nous avons acquise lors de vaccinations ou d’infections antérieures.
Certaines nouvelles variétés sont plus rudes que d’autres. La pandémie de grippe de 1918 a tué 50 millions de personnes et infecté un cinquième de la population mondiale. Des pandémies de grippe ont également eu lieu en 1957, 1968 et 2009.
« La grippe reste un risque extrêmement dangereux pour la santé mondiale », a déclaré Taia Wang, MD, Ph.D., professeur agrégé de maladies infectieuses et de microbiologie et immunologie.
Une équipe dirigée par Wang a découvert que l’abondance relative d’un certain type de molécule de sucre dans nos anticorps (les protéines spécialisées que notre système immunitaire prépare pour empêcher les virus et autres microbes de pénétrer dans nos cellules et de se répliquer abondamment une fois à l’intérieur) joue un rôle démesuré. si nous devenons légèrement malades plutôt que gravement malades à cause d’une infection grippale.
Ils ont également compris pourquoi et ont démontré, chez la souris, comment éviter les symptômes graves de la grippe, quelle que soit la souche en marche. Cela s’avérerait utile en cas de prochaine épidémie de grippe à grande échelle – et cela pourrait s’appliquer à d’autres maladies infectieuses.
Les résultats, décrits dans une étude publiée dans Immunitépeut même aider à expliquer pourquoi les personnes âgées sont plus sensibles à la grippe grave et à de nombreuses autres maladies, infectieuses ou autres.
Wang, membre du corps professoral de l’Institut de médecine de Stanford pour l’immunité, la transplantation et l’infection, est l’auteur principal de l’étude. Les auteurs principaux de l’étude sont Saborni Chakraborty, Ph.D., chercheur fondamental en recherche sur la vie ; le chercheur postdoctoral Bowie Cheng, Ph.D. ; Desmond Edwards, étudiant diplômé; et ancien étudiant diplômé Joseph Gonzalez, Ph.D.
Inflammation par réplication
À la surface de certaines de nos cellules immunitaires se trouve un récepteur appelé CD209, qui, selon l’étude, peut réduire l’inflammation en réponse à une infection grippale. Wang et ses associés ont réussi à activer ce récepteur anti-inflammatoire en modifiant la composition des anticorps.
Cela n’a pas empêché le virus de pénétrer dans les cellules pulmonaires et de se copier à l’intérieur des cellules qu’il envahissait. Mais ce n’était pas nécessaire.
Les virus qui s’auto-reproduisent furieusement à l’intérieur de nos cellules pulmonaires ne sont évidemment pas une bonne chose. Mais les cas mortels d’infection grippale sont généralement causés par une réponse inflammatoire massive à l’infection, qui exacerbe les lésions pulmonaires et empêche les échanges gazeux, plutôt que par le virus seul, a déclaré Wang.
« Nous avons découvert une nouvelle façon de se protéger contre une grippe grave en arrêtant cette inflammation ultérieure, quelle que soit la réplication virale en cours », a-t-elle déclaré.
La technique expérimentale de réduction de l’inflammation ne se limite pas à une seule souche grippale.
Les molécules d’anticorps circulant dans notre sang et connues des immunologistes sous le nom d’IgG (l’acronyme signifie « immunoglobine G ») ont à peu près la forme d’un Y. Les cornes du Y sont personnalisées pour s’accrocher à des caractéristiques de surface spécifiques d’agents pathogènes particuliers, et si l’ajustement est suffisamment serré et attache la partie droite de l’agent pathogène envahisseur, l’empêchent de pénétrer dans les cellules.
La tige de la structure en forme de Y d’un anticorps ignore tout ce à quoi les cornes se lient. Le travail de cette tige est de dire au reste du système immunitaire quoi faire. Il peut avoir des affinités différentes pour diverses cellules immunitaires. Il peut également exercer différents effets sur les cellules immunitaires avec lesquelles il entre en contact, en fonction de la chimie de quelques longues chaînes bifurquées attachées à sa surface.
Les maillons de ces chaînes sont faits de sucre, certes, pas de celui que l’on trouve dans un magasin de bonbons. Pour les scientifiques spécialisés dans les glucides, le terme « sucre » fait référence à près d’une douzaine de substances distinctes mais chimiquement similaires produites par notre propre corps. La plupart de ces sucres portent des noms dont peu d’entre nous ont entendu parler. Cousus ou agrafés sur des molécules plus grosses, ils fournissent un support structurel, une stabilité ou une capacité de signalisation.
Jusqu’à quatre molécules d’un sucre particulier appelé acide sialique peuvent se mettre en place comme maillons finaux sur les chaînes de sucre ramifiées d’une molécule d’IgG. Le nombre de personnes qui le font réellement peut faire une grande différence.
Entrez dans le macrophage alvéolaire
L’étude de Wang a commencé par caractériser les anticorps provenant de personnes qui étaient ou non devenues très malades après une infection par le H1N1, un sous-type courant de grippe saisonnière. La seule différence significative observée par les scientifiques entre ceux qui sont tombés légèrement malades et ceux qui ont été hospitalisés concernait la quantité d’acide sialique dans les anticorps des personnes infectées. Des niveaux élevés étaient corrélés à des symptômes légers ; les anticorps des patients plus malades comportaient moins de liens avec l’acide sialique.
Wang et ses collègues ont approfondi leurs recherches en utilisant des souris issues de la bio-ingénierie dont les cellules exprimaient des récepteurs humains pour les anticorps.
« Nous avons donné aux souris des anticorps humains différant uniquement par leur teneur en acide sialique », a déclaré Wang. Ensuite, les souris ont reçu ce qui serait normalement une dose mortelle de l’un ou l’autre de deux sous-types très différents du virus de la grippe saisonnière.
Les anticorps riches en acide sialique, mais pas les autres, ont protégé les animaux des deux types de grippe, évidemment en raison d’une inflammation pulmonaire nettement réduite.
« La réduction de l’inflammation a conduit à un meilleur échange d’oxygène et de dioxyde de carbone », a déclaré Wang. « Les poumons pourraient continuer à faire leur travail. »
La différence dans l’abondance de l’acide sialique n’a eu aucun effet sur la capacité du virus à se répliquer à l’intérieur des cellules pulmonaires infectées.
Les scientifiques ont découvert que les anticorps à teneur élevée et faible en acide sialique se liaient à des récepteurs entièrement différents à la surface des cellules immunitaires, appelés macrophages alvéolaires. Ces féroces cellules sentinelles patrouillent, entre autres, dans les alvéoles, ces minuscules et délicats sacs aériens qui parsèment la surface de nos poumons, à travers lesquels l’oxygène de l’air que nous respirons et le dioxyde de carbone, un sous-produit de la respiration, sont échangés.
Lorsque les macrophages alvéolaires détectent un agent pathogène, ils l’engloutissent. Ils signalent également au système immunitaire d’envoyer plus de troupes. Habituellement, cet afflux de cellules immunitaires supplémentaires suffit à réprimer l’invasion microbienne.
Mais parfois, ironiquement, le surplus de cellules immunitaires excitées et les substances nocives qu’elles rejettent – l’essence de l’inflammation – font plus de mal que de bien : non seulement elles éliminent les cellules infectées par le virus, mais elles détruisent également les cellules saines. Cela peut provoquer encore plus d’inflammation.
Les anticorps se lient généralement aux récepteurs pro-inflammatoires des macrophages alvéolaires, stimulant ainsi l’activité inflammatoire en aval. Mais les scientifiques ont prouvé que des niveaux plus élevés d’acide sialique sur la tige d’un anticorps incitent l’anticorps à se lier au CD209, modifiant ainsi l’humeur des macrophages alvéolaires en anti-inflammatoire.
« Il a été démontré que le CD209 est anti-inflammatoire dans l’auto-immunité », a déclaré Wang. « Mais cela n’a jamais été impliqué dans le calme de notre réponse immunitaire face à une maladie infectieuse. »
Les analyses des niveaux d’activation génique des macrophages alvéolaires ont montré que le même ensemble de gènes dont les niveaux d’activité différaient chez les souris infectées par la grippe recevant des anticorps à teneur élevée ou faible en acide sialique pouvaient être utilisés pour diviser les patients atteints de grippe en catégories « légère » et « sévère ». .
Beaucoup de ces gènes sont associés à la montée d’une réponse inflammatoire. En particulier, la liaison des anticorps riches en acide sialique au CD209 a arrêté l’activité d’une célèbre bougie d’allumage inflammatoire appelée NF-kappa-B.
Qui a besoin de cornes ?
Les cornes d’un anticorps peuvent se lier à un seul, ou tout au plus, à une gamme extrêmement étroite d’agents pathogènes. Pourtant, la réduction bénéfique de la gravité de la maladie par les anticorps riches en acide sialique ne se limite pas à une seule souche de grippe. Leurs bénéfices ne proviennent pas non plus d’une quelconque élimination du virus. C’était uniquement la réponse anti-inflammatoire qui réduisait la gravité de la maladie.
Wang a déclaré : « Nous nous sommes demandés : cette protection que nous observons contre des sous-types très différents du virus de la grippe nécessite-t-elle l’anticorps entier ? Ses cornes sont-elles même nécessaires ? Ou la tige seule pourrait-elle suffire à protéger contre la gravité de la grippe ?
Heureusement, de telles tiges d’anticorps à haute teneur en acide sialique sont disponibles, car elles font l’objet d’investigations cliniques actives pour le traitement des maladies auto-immunes, qui sont également de caractère inflammatoire. Ces tiges se sont révélées efficaces pour prévenir les symptômes graves chez les souris infectées par la grippe.
L’équipe de Wang mène des études longitudinales chez l’homme pour voir si les tiges d’anticorps enrichies en acide sialique peuvent prédire le risque de progression de la maladie chez les patients grippés.
Les applications des résultats pourraient s’étendre au-delà de la grippe ou des infections pulmonaires en général, à de nombreuses maladies infectieuses et même à un large éventail de conditions inflammatoires, a-t-elle déclaré.
« L’âge est le principal facteur qui différencie les personnes dont les anticorps ont une teneur élevée en acide sialique par rapport à une faible teneur en acide sialique », a déclaré Wang.
La diminution liée à l’âge de l’abondance de l’acide sialique dans les anticorps humains peut expliquer en partie l’incidence élevée observée d’inflammation chronique de faible niveau chez les personnes âgées, les prédisposant à des maladies allant des troubles cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux à la maladie d’Alzheimer et de Parkinson, en passant par le cancer et de nombreuses autres maladies. d’autres maladies associées au vieillissement.
Wang est consultant pour Nuvig Therapeutics Inc., qui teste des tiges d’anticorps pour traiter l’auto-immunité, et a fourni ces réactifs à utiliser dans cette étude.
Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ; Nuvig Therapeutics Inc. ; l’Université du Colorado ; Santé juive nationale ; École de médecine de l’Université de Washington ; les Instituts nationaux de la santé ; et le Howard Hughes Medical Institute a contribué aux travaux.
