Les chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute innovent dans la lutte contre la mastocytose systémique, une maladie rare et hétérogène qu’il est souvent difficile pour les cliniciens de diagnostiquer et de traiter avec précision.
Les chercheurs ont présenté les résultats prometteurs de deux études lors du 66e congrès annuel et exposition de l’American Society for Hematology (ASH) : l’une présentant l’efficacité précoce d’un nouveau médicament, le bezuclastinib, et l’autre introduisant un modèle mathématique révolutionnaire basé sur des données d’essais cliniques récents, qui précise avec précision distingue deux formes phares de la maladie dans plus de 90 % des cas. Ces progrès pourraient révolutionner le diagnostic et le traitement des patients confrontés à cette maladie difficile.
La mastocytose systémique (SM) se caractérise par une accumulation anormale de mastocytes, un type de cellule immunitaire présente dans tout le corps qui contribue aux réponses allergiques et inflammatoires. Pour la plupart des adultes atteints de SM, la maladie est due à une mutation spécifique du gène KIT (appelé D816V), un récepteur tyrosine kinase, qui le laisse dans un état actif en permanence.
Bien qu’il existe des thérapies ciblées qui peuvent atténuer l’action de cette version mutée du KIT, les médicaments interfèrent également avec l’activité d’autres protéines étroitement apparentées et provoquent certains effets secondaires qui limitent leur efficacité, en particulier dans la SM avancée, une forme potentiellement mortelle. de la maladie.
Un essai multicentrique randomisé de phase 2, ouvert et connu sous le nom d’Apex, évalue l’innocuité et l’efficacité précoce du bezuclastinib, un nouvel inhibiteur du KIT D816V, chez les patients atteints de SM avancée. Ce médicament oral est un inhibiteur puissant et hautement sélectif qui cible le KIT D816V tout en épargnant d’autres kinases étroitement apparentées. Les chercheurs de Dana-Farber rapportent les résultats de la première partie de l’essai Apex axé sur l’optimisation de la dose, qui a permis d’identifier non seulement la dose optimale, mais également des taux de réponse remarquables.
Au total, 32 patients ont été recrutés et randomisés dans quatre groupes de dosage différents. L’âge médian était de 68 ans et la durée médiane du traitement de 60 semaines. Chez tous les patients, à toutes les doses, des réponses significatives ont été observées. Plus de 90 % des patients ont obtenu une réduction d’au moins 50 % de la charge en mastocytes, mesurée par des tests de laboratoire et de moelle osseuse.
« Nous avons observé des taux de réponse extraordinairement élevés dans cette petite étude de phase précoce, y compris des rémissions complètes », a déclaré Daniel J. DeAngelo, MD, Ph.D., chef de la division de leucémie chez Dana-Farber, qui a présenté les résultats à l’ASH. .
« Ce qui est également remarquable, c’est que nous n’avons pas observé la toxicité et la mauvaise tolérance qui sont souvent signalées avec d’autres inhibiteurs du KIT, et c’est vraiment excitant. »
La partie 2 de l’essai est actuellement en cours, impliquant 55 patients atteints de SM avancée qui suivront un traitement par bezuclastinib à la dose optimisée.
Dans une deuxième étude connexe sur la SM, les Drs Virginia Volpe, Shai Shimony et DeAngelo et leurs collègues ont entrepris de concevoir un outil mathématique simple qui puisse aider à distinguer quels patients atteints de SM présentent une forme avancée et potentiellement mortelle et lesquels présentent une forme moins agressive. forme dite indolente de SM. Actuellement, ces sous-types de SM sont distingués uniquement sur la base de résultats cliniques et, comme cette maladie est rare, les prestataires manquent souvent d’expérience et d’expertise pour les diagnostiquer correctement.
« Le diagnostic et la classification des patients atteints de mastocytose systémique sont plutôt compliqués, et les patients sont souvent diagnostiqués à tort comme ayant soit une SM indolente alors qu’ils ont en réalité une SM avancée, ou vice versa, et cela signifie qu’ils ne reçoivent pas le traitement approprié », a déclaré DeAngelo. .
« Nous voulions donc créer une méthode simple et directe basée sur des mesures et des valeurs de laboratoire facilement disponibles, capables de prédire avec précision la forme de SM dont souffre un patient. »
DeAngelo, Shimony et Volpe ont passé au peigne fin les données de trois essais cliniques antérieurs sur un ancien inhibiteur du KIT D816V, appelé avapritinib. Ces essais — EXPLORER (NCT02561988), PATHFINDER (NCT03580655) et PIONEER (NCT03731260) — ont contribué à soutenir l’approbation par la FDA de l’avapritinib pour la SM indolente et avancée. En exploitant ces données, les chercheurs ont développé et testé un modèle mathématique, basé principalement sur des mesures du sang périphérique, capable de prédire avec précision quels patients ont une SM avancée et lesquels ont une SM indolente.
Ensuite, en utilisant un ensemble indépendant de données sur les patients SM, recueillies à partir de la base de données sur la leucémie de Dana-Farber, l’équipe a davantage validé son nouveau modèle. À partir d’une cohorte de 125 patients, le nouvel outil a distingué avec précision le SM avancé du SM indolent dans 90 % des cas.
« Ce calculateur simple que nous avons développé devrait aider les cliniciens à différencier ces deux entités pathologiques distinctes et donc fournir un diagnostic et des recommandations de traitement plus précis », a déclaré DeAngelo.
Lui et ses collègues prévoient de continuer à affiner leur modèle mathématique et de le rendre disponible en ligne pour que les cliniciens puissent l’utiliser.
