Les chercheurs ont découvert un mécanisme important impliqué dans la fibrose hépatique. Leurs conclusions ont été publiées dans la revue Intestin. L’étude met en valeur la protéine de matrice extracellulaire 1 (ECM1) comme élément central de nouvelles thérapies potentielles visant à prévenir la fibrose hépatique.
Environ 5 millions de personnes en Allemagne souffrent d’une maladie hépatique chronique, causée principalement par une consommation chronique d’alcool, une infection par le virus de l’hépatite ou une stéatose hépatique. Ces conditions endommagent les cellules hépatiques (hépatocytes), déclenchant des réponses inflammatoires.
La fibrose hépatique est une conséquence tardive des lésions hépatiques chroniques, caractérisée par des « cicatrices » du foie lorsque le tissu hépatique est remplacé par du tissu conjonctif, entraînant une perte progressive de la fonction hépatique. En Allemagne, environ 500 000 personnes souffrent de fibrose hépatique, pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement efficace.
Frederik Link, l’auteur principal de l’étude, a démontré dans le cadre de sa recherche doctorale, sous la direction et le soutien expérimental du Dr Sai Wang et de plusieurs collaborateurs, comment l’ECM1 agit comme un « gardien » dans un foie sain pour supprimer l’activation de la molécule de signalisation transformant le facteur de croissance-β (TGF-β).
Le TGF-β joue un rôle essentiel dans l’homéostasie hépatique et est considéré comme un facteur clé de la fibrose hépatique. Lorsque le TGF-β est converti de sa forme biologiquement inactive (LTGF-β) à sa forme active (TGF-β), il favorise la fibrose en activant les cellules étoilées hépatiques (CSH). Ces cellules se transforment en myofibroblastes et produisent excessivement du tissu conjonctif. La régulation des taux de TGF-β activés localement représente ainsi une cible thérapeutique prometteuse pour prévenir la fibrose hépatique.
Dès 2019, les chercheurs de Mannheim, en collaboration avec un groupe de recherche chinois de Shanghai, ont été les premiers à identifier le rôle important de l’ECM1 dans le foie. Ils ont découvert qu’ECM1 maintient le TGF-β sous sa forme latente et ont depuis fait de cette protéine un point central de leurs recherches sur la fibrose.
Link et l’équipe dirigée par Sai Wang ont identifié expérimentalement les médiateurs impliqués dans ce mécanisme. Ceux-ci incluent la thrombospondine-1 (TSP-1), la protéase ADAMTS 1 (ADAMTS1) et les métalloprotéinases matricielles 2 et 9 (MMP-2 et MMP-9). Lorsque l’expression d’ECM1 dans les cellules étoilées hépatiques est élevée, la protéine bloque l’activation du LTGF-β médiée par ces facteurs.
Grâce à des études d’interaction in vitro, les chercheurs ont identifié des séquences spécifiques de quatre acides aminés qui permettent à ECM1 d’interagir directement avec TSP-1 (séquence : KRFK) et ADAMTS1 (séquence : KTFR). Ces interactions suppriment l’activité protéolytique de MMP-2 et MMP-9. L’efficacité de ces séquences a été confirmée dans les systèmes modèles de souris correspondants. Les données provenant des tissus hépatiques de patients atteints d’une maladie hépatique chronique ont également étayé ces résultats : les niveaux d’ECM1 étaient inversement corrélés à l’expression des médiateurs identifiés et à l’activation du LTGF-β.
Cette nouvelle étude fournit de nouvelles informations sur les processus se produisant dans le foie endommagé lors d’une maladie hépatique chronique et souligne le rôle protecteur de l’ECM1 pour la santé du foie. Le mécanisme identifié offre des points de départ prometteurs pour des thérapies potentielles contre la fibrose hépatique. Les auteurs ont proposé plusieurs idées sur la façon dont une telle thérapie pourrait être mise en œuvre, qui font l’objet de recherches en cours.
Fourni par l’Universitätsmedizin Mannheim
