Les patients atteints de maladies mitochondriales rares sont déjà confrontées à une multitude de problèmes de santé graves, de la faiblesse musculaire aux problèmes neurologiques et aux maladies cardiaques. Mais l’un de leurs défis les plus mortels est resté un mystère – pourquoi sont-ils si vulnérables aux infections graves?
Maintenant, les scientifiques du Jackson Laboratory (JAX) ont peut-être enfin déterminé la raison. Leur nouvelle étude, publiée dans Communications de la naturemontre que les mitochondries endommagées mettent le système immunitaire dans un état d’alerte constant, conduisant à des réactions excessives dangereuses lorsque les patients rencontrent des bactéries. Cette réponse immunitaire excessive peut entraîner une inflammation généralisée et des lésions tissulaires, ce qui rend les infections beaucoup plus mortelles qu’elles ne le seraient pour une personne en bonne santé.
« Notre travail jette un nouvel éclairage sur les raisons pour lesquelles les infections ont frappé certains patients atteints d’une maladie mitochondriale si dur », a déclaré le professeur agrégé de Jax, Phillip West, l’auteur principal de l’étude. « Et encore plus excitant, nous avons identifié des molécules spécifiques qui pourraient être ciblées avec de nouveaux traitements pour protéger cette population vulnérable. »
L’étude s’est concentrée sur un trouble mitochondrial rare et progressif appelé maladie de la polymérase gamma (POLG). L’équipe de West a utilisé une approche puissante – étudiant des souris avec la même mutation génétique trouvée chez les patients humains. La recherche a été effectuée en collaboration avec la Fondation Polg, fondée par la famille du prince Frederik de Nassau de Luxembourg, décédée cette année en raison de complications de Polg.
Un meilleur modèle de souris, un grand impact
La plupart des gens connaissent les mitochondries comme les usines énergétiques de la cellule, mais West a passé des années à découvrir leur rôle inattendu dans l’immunité. Ses recherches antérieures ont montré que les mitochondries ne génèrent pas seulement de la puissance; Ils agissent également comme des régulateurs clés du système immunitaire.
Les cliniciens savent depuis longtemps que les patients atteints de maladies mitochondriales tombent plus souvent malades que les autres – et se développent souvent des infections plus graves, parfois mortelles, des virus et des bactéries. Mais les chercheurs n’avaient jamais pu identifier les mécanismes moléculaires sous-jacents à cette vulnérabilité.
Pour se rapprocher de la réponse, l’équipe de West, y compris le professeur Steve Murray du Jax Rare Disease Center, a développé un nouveau modèle de souris portant une mutation polg observée chez les patients humains. Ensuite, ils ont introduit Pseudomonas aeruginosa, une bactérie notoire pour provoquer des infections pulmonaires et cutanées chez les patients hospitalisés et immunodéprimés.
« Chez les patients atteints d’une maladie mitochondriale, cette bactérie peut être très problématique », a déclaré West. « Il est omniprésent dans l’environnement, et il devient rapidement résistant aux antibiotiques. Les infections de Pseudomonas peuvent facilement devenir incontrôlables et peuvent reproduire, même après le traitement. »
La réaction excessive du système immunitaire
Après l’infection, les cellules immunitaires des souris Polg ont lancé une attaque, libérant une tempête de molécules inflammatoires qui ont fait plus de mal que de bien. Au lieu de combattre l’infection, la réaction excessive du système immunitaire a causé des dommages tissulaires massifs, en particulier dans les poumons.
« La réponse inflammatoire trop active reflète des cas de covide-19 covide-19 sévères – les cellules immunitaires qui se détournent et attaquent les propres tissus du corps », a expliqué West. « Au lieu d’aider, la réponse aggrave les choses. »
En creusant plus profondément, les chercheurs ont découvert la racine du problème: les mitochondries dysfonctionnelles activaient essentiellement le système immunitaire. Même sans bactéries présentes, les cellules Polg ont continué à produire des niveaux élevés d’une molécule inflammatoire appelée interféron de type I. Ceci, à son tour, a activé un capteur bactérien appelé caspase-11, amorçant le système immunitaire pour une réponse extrême.
Dans des circonstances normales, la caspase-11 aide le corps à détecter les bactéries. Mais chez les souris mutantes polg, trop de caspase-11 signifie que même une légère exposition bactérienne déclenche une explosion immunitaire massive.
« Les cellules immunitaires des souris Polg s’auto-destruent plus fréquemment, libérant des molécules nocives qui amplifient l’inflammation », a déclaré West.
Dans une étude distincte, l’ouest et le co-auteur Peter McGuire du National Human Genome Research Institute a révélé que les globules blancs de patients atteints d’autres maladies mitochondriales présentaient un schéma similaire – la suggestion de ce problème s’étend au-delà de la simple polg.
Un nouveau chemin vers les traitements
La découverte ouvre la porte à des traitements innovants. Au lieu de supprimer l’ensemble du système immunitaire, qui laisserait les patients vulnérables aux infections, l’équipe de West explore les moyens de bloquer la voie Caspase-11. Cette approche ciblée pourrait empêcher la réaction excessive nocive tout en permettant au corps de combattre normalement les infections.
« Si nous pouvons composer cette réponse hyperactive sans fermer complètement le système immunitaire, cela pourrait changer la donne », a déclaré Jordyn Van Portfliet, auteur principal de l’étude.
Au-delà de la maladie mitochondriale, ces résultats pourraient avoir des implications plus larges. Les dommages mitochondriaux sont également liés à des conditions telles que les maladies neurodégénératives et le Covid-19 sévère. La compréhension du lien entre les mitochondries et l’inflammation pourrait conduire à de meilleurs traitements dans plusieurs maladies.
