Une nouvelle étude du Salk Institute suggère que les récepteurs liés aux œstrogènes pourraient être une clé pour réparer le métabolisme énergétique et la fatigue musculaire.
À travers le corps, de minuscules structures en forme de haricots appelées mitochondries transforment les aliments que nous mangeons en énergie utilisable. Ce métabolisme au niveau cellulaire est particulièrement important dans les cellules musculaires, qui nécessitent beaucoup de carburant pour alimenter notre mouvement. Cependant, 1 personne sur 5 000 naît avec des mitochondries dysfonctionnelles, et beaucoup d’autres développent un dysfonctionnement métabolique plus tard dans la vie en association avec le vieillissement ou des maladies comme le cancer, la sclérose en plaques (SEP), les maladies cardiaques et la démence.
Le dysfonctionnement mitochondrial est difficile à traiter, mais les résultats récents de l’Institut Salk montrent qu’un groupe de protéines appelées récepteurs liés aux œstrogènes pourrait être une nouvelle cible thérapeutique efficace. Les scientifiques ont découvert que les récepteurs liés aux œstrogènes jouent un rôle important dans le métabolisme des cellules musculaires, en particulier pendant l’exercice. Lorsque nos muscles ont besoin de plus d’énergie, les récepteurs liés aux œstrogènes peuvent augmenter le nombre de mitochondries et améliorer leur débit énergétique dans les cellules musculaires.
Les résultats, publiés dans Actes de l’Académie nationale des sciences Le 12 mai 2025, indiquez que le développement d’un médicament pour stimuler les récepteurs liés aux œstrogènes pourrait être un moyen puissant de restaurer les fournitures d’énergie chez les personnes souffrant de troubles métaboliques, tels que la dystrophie musculaire.
« Les récepteurs liés aux œstrogènes ressemblent beaucoup à des récepteurs classiques des œstrogènes, mais leur fonction a été beaucoup moins comprise », explique l’auteur principal Ronald Evans, professeur et président de Dimes en biologie moléculaire et développementale à Salk. «Notre laboratoire a découvert les récepteurs liés aux œstrogènes en 1988 et a été l’un des premiers à reconnaître leur rôle dans le métabolisme énergétique.
« Maintenant, nous avons appris que les récepteurs liés aux œstrogènes sont des moteurs indispensables de la croissance et de l’activité mitochondriales dans nos muscles.
Dans les années 1980, Evans a mené la découverte historique d’une famille de protéines qu’il a nommée «récepteurs de l’hormone nucléaire». Ces récepteurs activés par les hormones se fixent à notre ADN et contrôlent quels gènes sont tournés « ou » off « .
Les récepteurs liés aux œstrogènes sont une branche de cette famille. Ils se trouvent souvent dans certaines parties du corps qui ont besoin de beaucoup de carburant pour fonctionner, comme le cœur et le cerveau. Cela a inspiré l’équipe d’Evans à explorer leur rôle potentiel dans la régulation du métabolisme dans un autre organe de haute énergie: le muscle squelettique.
Les muscles nécessitent beaucoup d’énergie, surtout lorsque nous faisons de l’exercice. En fait, l’exercice est l’un des principaux signaux pour que les muscles déclenchent la biogenèse mitochondriale, dans laquelle une cellule augmente le nombre de ses mitochondries pour produire plus de carburant. Mais l’exercice est difficile pour les personnes souffrant de troubles musculaires et métaboliques, donc les scientifiques ont cherché un autre moyen de stimuler ce processus.
« Les mitochondries sont des usines d’énergie de nos cellules, donc plus nous faisons de l’exercice, plus nos muscles ont besoin de mitochondries », explique le premier auteur Weiwei Fan, scientifique du personnel du laboratoire d’Evans. « Cela nous a fait réfléchir – si nous pouvions comprendre comment l’exercice induit une biogenèse mitochondriale, nous pourrions être en mesure de cibler ces mêmes mécanismes pharmacologiquement pour déclencher ce processus chez les personnes trop faibles pour faire de l’exercice. »
Pour déterminer si les récepteurs liés aux œstrogènes ont joué un rôle dans le métabolisme des cellules musculaires, Fan et ses collègues ont supprimé trois formes différentes de récepteurs (alpha, bêta et gamma) dans les tissus musculaires des souris et examiné les effets résultants.
Ils ont constaté que même si le type de récepteur le plus abondant était le récepteur alpha, la perte de ce seul récepteur a eu des impacts légers sur le tissu musculaire. De plus, les chercheurs ont constaté que, tout en ne composant que 4% du total des récepteurs liés aux œstrogènes, le récepteur gamma a pu compenser la perte de récepteurs alpha dans des conditions normales. Si les types alpha et gamma étaient supprimés, cela a entraîné de graves altération de l’activité mitochondriale musculaire, de la forme et de la taille.
Alors pourquoi y a-t-il un tel excès du récepteur lié aux œstrogènes de type alpha (ERRα)? Désurant que la réponse est d’aider les muscles à s’adapter et à grandir en réponse à l’exercice, l’équipe a fait de l’exercice de souris sur les roues mécaniques. Cet exercice a déclenché une biogenèse mitochondriale, permettant aux chercheurs d’évaluer si ERRα a été impliqué dans le processus. Cette expérience a révélé que la perte d’ERRα seule pourrait bloquer entièrement la biogenèse des mitochondries induites par l’exercice.
Des études antérieures ont montré que la croissance mitochondriale induite par l’exercice était motivée par une autre protéine appelée PGC1α – connue comme le maître régulateur des mitochondries dans tout le corps. Le problème est que, contrairement aux récepteurs de l’hormone nucléaire tels que les erreurs, PGC1α ne peut pas se lier directement aux gènes, il s’appuie donc sur des protéines partenaires pour faire le travail. Cette action indirecte fait de PGC1α une cible plus difficile pour le développement de médicaments thérapeutiques.
Lorsque le laboratoire d’Evans a examiné les cellules musculaires après l’exercice, ils ont constaté que PGC1α s’associe à ERRα pour conduire la biogenèse mitochondriale. Mais contrairement à PGC1α, ERRα peut se lier directement aux gènes énergétiques mitochondriaux et les activer « , ce qui en fait une cible prometteuse pour améliorer les performances mitochondriales des muscles.
« Nos résultats suggèrent que l’activation des récepteurs liés aux œstrogènes pourrait non seulement aider à alimenter les muscles des gens, mais il pourrait également avoir d’autres effets bénéfiques dans tout le corps », explique Fan. « L’amélioration de la fonction mitochondriale et du métabolisme énergétique pourrait aider à renforcer de nombreux systèmes d’organes différents, y compris le cerveau et le cœur. »
Comprendre comment les récepteurs liés aux œstrogènes fonctionnent dans les cellules musculaires créent de nouvelles opportunités pour traiter toutes les parties du corps affectées par le dysfonctionnement mitochondrial. Les recherches futures continueront d’explorer la fonction et la régulation des récepteurs de type alphabique et gamma, ce qui peut conduire à d’autres cibles thérapeutiques potentielles.
Les autres auteurs incluent Hui Wang, Lillian Crossley, Mingxiao He, Hunter Robbins, Chandra Koopari, Yang Dai, Morgan Truitt, Ruth Yu, Annette Atkins et Michael Downes de Salk; Tae Gyu OH de Salk et de l’Université d’Oklahoma; et Christopher Liddle de l’Université de Sydney, Australie.
