Il y a dix ans, un essai clinique au Royaume-Uni a montré que les enfants exposés aux arachides au cours des premiers mois de la vie avaient réduit le risque de développer une allergie aux arachides par rapport aux enfants qui ont évité les arachides.
Maintenant, les chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) ont une réponse probable pour expliquer pourquoi c’est le cas: les cellules Thetis.
Cette classe de cellules immunitaires récemment découverte, qui ont été décrites par des chercheurs MSK en 2022, joue un rôle essentiel et auparavant inconnu dans la suppression des réponses inflammatoires aux aliments, selon de nouvelles résultats publiés dans Science.
De plus, l’étude, qui a été menée dans des modèles de souris, souligne une fenêtre critique dans les premiers mois de la vie pour former le système immunitaire à ne pas réagir de manière excessive aux allergènes alimentaires – ce que les scientifiques appellent la «tolérance orale».
L’étude ouvre également la porte à de nouvelles possibilités thérapeutiques, selon les chercheurs.
« Il s’agit d’un excellent exemple de la façon dont les études cliniques peuvent révéler des indices sur les mécanismes fondamentaux de la biologie », explique Chrysothemis Brown, Ph.D., médecin-scientifique, auteur de l’étude. « Ces nouvelles compréhensions peuvent ouvrir la voie à de nouvelles stratégies de traitement pour les allergies alimentaires, qui sont désespérément nécessaires. »
La recherche a été dirigée par des co-auteurs du Brown Lab: hématologue pédiatrique Vanja Cabric, MD, et adjoint de recherche Yollanda Franco Parisotto, Ph.D.
Les cellules Thetis forment le système immunitaire à tolérer des étrangers utiles
Les cellules Thetis sont un type de cellule présentant l’antigène, dont le travail consiste à présenter des substances étrangères (antigènes) à d’autres cellules immunitaires. Les cellules présentant l’antigène doivent éduquer le système immunitaire. Ces cellules fournissent des signaux qui disent au système immunitaire d’attaquer les bactéries et les virus étrangers – ou lui demander de tolérer des protéines inoffensives dans les aliments que nous mangeons.
Les recherches précédentes menées par le Dr Brown et l’immunologue Alexander Rudensky, Ph.D., présidente du programme d’immunologie de l’Institut Sloan Kettering de MSK, ont identifié une fenêtre au début de la vie où une « vague de développement » de cellules Thetis dans l’intestin crée une opportunité de développer une tolérance immunitaire.
« Nous avons précédemment montré que les cellules Thetis forment le système immunitaire à ne pas attaquer les bactéries utiles dans le système digestif. Nous nous sommes donc demandé si ces cellules pourraient également être importantes pour prévenir une protection inflammatoire aux aliments, et si l’abondance accrue des cellules au début de la vie entraînerait une protection accrue contre les allergies alimentaires », explique le Dr Brown, dont le laboratoire est dans le laboratoire humain et la pathogenèse du MSK (Hopp).
La nouvelle étude a révélé que les cellules de Thetis aident non seulement à négocier des accords de paix avec de la « bonne » bactérie, mais aussi avec des protéines dans les aliments qui peuvent agir comme des allergènes, tels que les protéines Ara H trouvées dans les arachides (bien qu’elles n’étaient pas spécifiquement testées dans l’étude) ou l’ovalbumine trouvée dans les œufs.
Les cellules de Thetis ont obtenu leur nom parce qu’elles partagent des traits avec deux types différents de cellules présentatrices de l’antigène: les cellules épithéliales thymiques médullaires et les cellules dendritiques – tout comme Thetis dans la mythologie grecque avait des attributs de changement de forme.
Un rôle clé pour les ganglions lymphatiques de drainage intestinal
L’équipe de recherche a utilisé une variété de modèles de souris génétiquement modifiés pour étudier la tolérance orale. Ils ont attaché un colorant fluorescent à l’ovalbumine – une protéine trouvée dans les œufs et un allergène commun – afin de visualiser les cellules de l’intestin interagissantes avec elle.
Et cela a montré qu’un sous-ensemble de cellules Thetis – les mêmes qui régulent la tolérance à des bactéries intestinales saines – ont augmenté la protéine. Cela a permis aux cellules de Thetis de programmer un autre type de cellules immunitaires appelées cellules T régulatrices pour supprimer la réponse immunitaire à la protéine d’oeuf, disant essentiellement au corps qu’il était sûr.
« Ce processus est souvent étudié dans des modèles adultes, mais en examinant ce qui se passe lorsque les souris rencontrent pour la première fois des protéines alimentaires au moment du sevrage, nous avons pu voir quelles cellules spécifiques étaient essentielles pour générer une tolérance à la nourriture au début de la vie », explique le Dr Cabric.
Bien que les cellules Thetis puissent également induire une tolérance tout au long de la vie, il y avait une différence significative dans la réponse immunitaire lorsque la protéine d’oeuf a été introduite plus tard.
« Le nombre de cellules T régulatrices générées au cours de cette vague de développement chez les jeunes souris était environ huit fois plus élevée que chez les souris adultes », explique le Dr Parisotto. « Et une fois établi, cette tolérance est durable. »
On pourrait l’imaginer comme un bras de fer entre la pédale de gaz du système immunitaire et les freins, ajoute le Dr Brown. Lorsque les allergènes alimentaires sont introduits tôt, il permet au corps de mettre les freins sur la réponse immunitaire beaucoup plus fortement. Mais après cette vague de développement, lorsque des cellules Thetis beaucoup moins présentes sont présentes, les freins ne sont pas toujours suffisants pour surmonter les effets d’autres cellules présentant l’antigène qui agissent comme la pédale de gaz – poussant le système immunitaire pour monter les réponses inflammatoires aux protéines étrangères.
Les nouvelles compréhensions suggèrent de nouvelles stratégies de traitement
Cette nouvelle compréhension mécaniste de la tolérance alimentaire ouvre de nouvelles possibilités thérapeutiques, dit le Dr Brown.
« Nous avons montré qu’il existe une fenêtre pour générer une tolérance plus forte, qui est médiée par les cellules Thetis », dit-elle. « Ce que cela suggère, c’est que l’on pourrait développer de nouvelles stratégies pour fournir des antigènes alimentaires directement aux cellules Thetis pour favoriser la tolérance, même si elles sont plus rares en dehors de cette fenêtre de développement. »
Bien que la présente étude n’ait pas examiné le processus de tolérance orale chez l’homme, d’autres chercheurs ont montré que les cellules Thetis chez la souris et l’homme sont extrêmement similaires.
Parallèlement à l’abondance accrue des cellules Thetis au début de la vie, le sous-ensemble des cellules Thetis qui induisent la tolérance – appelée Thetis Cell IV – étaient très rares en dehors des ganglions lymphatiques intestinaux.
« Non seulement cette recherche souligne le consensus au sein de la communauté des allergies sur les avantages de l’introduction précoce des allergènes, mais il explique également pourquoi, par exemple, nous ne voyons pas une tolérance similaire se développer lorsque les mêmes antigènes sont livrés à travers d’autres voies, comme la peau », explique le Dr Brown.
De plus, en jetant un nouvel éclairage sur le fonctionnement des cellules de Thetis et de la façon dont ils participent au développement de réponses immunitaires tôt dans la vie, le Dr Brown et son laboratoire obtiennent de nouvelles informations sur la façon dont ils peuvent influencer la réponse immunitaire aux cancers de la petite enfance.
