Les macrophages pulmonaires jouent un rôle central dans des maladies comme la fibrose pulmonaire idiopathique. Deux types de macrophages – les globules blancs qui défendent le corps en tuant les microbes, en éliminant les cellules mortes et en stimulant les réponses immunitaires – sont trouvées dans le poumon. Ce sont des macrophages résidents tissulaires, qui sont présents dès la naissance, et des macrophages dérivés des monocytes qui entrent dans les poumons pendant une courte période en réponse aux dommages ou aux infections.
Récemment, ces macrophages alvéolaires dérivés des monocytes, ou MO-AM, ont été identifiés comme des principaux moteurs de la progression de la maladie de la fibrose pulmonaire. Cependant, les mécanismes de leur comportement pro-fibrotique et de leur survie dans les poumons sont restés flous, de sorte que les cliniciens continuent de manquer de thérapies efficaces.
Dans une étude publiée dans la revue Communications de la natureGang Liu, MD, Ph.D., Huachun Cui, Ph.D., et leur université de l’Alabama chez Birmingham Collègues montrent que Trem2, une protéine récepteur de surface cellulaire sur les cellules MO-Am, est un régulateur critique de la fibrose pulmonaire médiée par les macrophages. Cela en fait un objectif thérapeutique prometteur pour l’intervention, explique Gang, professeur à la Division de la médecine du Département de médecine de l’UAB de la médecine pulmonaire, allergique et en soins intensifs.
« Nous avons trouvé un mécanisme important par lequel ces cellules MO-AM favorisent la fibrogenèse pulmonaire », a déclaré Liu. « Nos données suggèrent que TREM2, qui est fortement exprimé dans les MO-ams et nettement induite dans les macrophages de fibrose pulmonaire idiopathique, est un médiateur clé de cette pathologie et un objectif précieux pour développer des stratégies pour neutraliser l’effet pro-fibrotique de ce groupe pathologiquement significatif de cellules dans la fibrose pulmonaire. »
La fibrose pulmonaire chronique grave comme la fibrose pulmonaire idiopathique est marquée par des difficultés croissantes à respirer.
Les chercheurs de l’UAB ont montré que TREM2 – qui signifie déclencheur des récepteurs exprimés sur les cellules myéloïdes 2 – est principalement exprimé sur les macrophages alvéolaires dérivés des monocytes dans les poumons de souris fibrotiques induits par la bléomycine. Ils ont également constaté que TREM2 était significativement élevé sur les macrophages pulmonaires de patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique.
Lorsque les MO-AM entrent dans le poumon en réponse aux blessures pulmonaires, ils rencontrent un nouvel environnement où ils peuvent lutter contre les maladies ou les dommages, tout en diminuant progressivement les nombres par la mort cellulaire programmée appelée apoptose.
Cependant, l’expression de TREM2 sur les MO-AM semble retarder cette apoptose et favoriser la fibrose. Les chercheurs de l’UAB ont montré cela en utilisant des mutants de délétion ou un knockdown du récepteur TREM2. Ils ont constaté que la suppression ou le knockdown perturbait la signalisation de survie intracellulaire dans les MO-AM, favorisait l’apoptose des macrophages et atténué le phénotype pro-fibrotique des MO-ams.
L’environnement pulmonaire des MO-AM diffère également par la présence de lipides dans le tensioactif pulmonaire glissant qui empêche l’effondrement du poumon. Beaucoup de ces médiateurs lipidiques sont connus pour se lier étroitement avec le récepteur TREM2. Liu et ses collègues ont montré que la liaison de plusieurs médiateurs lipidiques à MO-AMS TREM2 améliorait la survie et l’activité des macrophages.
De plus, l’ablation de Trem2 ou le blocage du récepteur cellulaire de deux manières différentes, en utilisant des fragments solubles du récepteur TREM2 pour se lier aux lipides avant de pouvoir trouver les récepteurs TREM2 sur les MO-ams ou en utilisant des anticorps spécifiques contre le TREM2 qui empêchent la liaison des lipides aux récepteurs TREM2 – effectivement allaité la fibrose pulmonaire chez la souris. Le traitement des anticorps a été efficace même lorsqu’il a commencé un jour ou une semaine après le traitement à la bléomycine qui initie la fibrose pulmonaire de la souris.
Ainsi, le blocage TREM2 peut être une stratégie nouvelle et efficace pour la fibrose pulmonaire, dit Liu.
