Des chercheurs de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) et de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie ont mis au point un modèle de thérapie génique unique en son genre qui offre une percée potentielle dans le traitement de l’anémie sidéroblastique liée à l’X (XLSA), une anémie congénitale rare causée par des mutations. dans le gène ALAS2 crucial pour la synthèse de l’hème, un composé clé de l’hémoglobine.
Cette étude marque la première fois que des chercheurs étudient la thérapie génique pour traiter cette maladie, qui, soulignent les auteurs, pourrait avoir un impact sur un large spectre de maladies. La recherche a été publiée et a fait la couverture de la revue Sang.
XLSA touche traditionnellement les hommes de moins de 40 ans, mais les chercheurs ont noté que de nouveaux cas de filles et de femmes d’âge moyen atteintes de cette maladie rare commencent à apparaître. Les patients atteints de XLSA subissent une perturbation de la synthèse de l’hème, entraînant un éventail de problèmes tels qu’une anémie sévère et une surcharge en fer, qui peuvent provoquer des symptômes tels qu’une fatigue extrême, un essoufflement et des retards de croissance.
La plupart des patients XLSA dépendent de suppléments de pyridoxine, qui fournissent de la vitamine B6, et de transfusions sanguines pour traiter la maladie. Le seul remède potentiel contre le XLSA est actuellement une greffe de cellules souches allogéniques, qui n’est qu’une option pour un nombre limité de patients en raison de la nécessité d’un donneur compatible, du coût élevé et de la chimiothérapie intense impliquée, qui peut avoir des effets secondaires importants.
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé un modèle préclinique nouvellement créé pour évaluer pour la première fois si la thérapie génique pourrait offrir un traitement potentiellement transformateur pour ces patients.
Carlo Castruccio Castracani, PharmD, Ph.D., auteur principal de l’étude et responsable de l’étude de recherche clinique de l’équipe, a utilisé une technologie de plate-forme ciblée de nanoparticules lipidiques (LNP), établie par Hamideh Parhiz, PharmD, Ph.D., co-senior auteur de l’étude et professeur adjoint de pharmacologie à Penn Medicine, pour induire la suppression du gène Alas2 dans les cellules souches hématopoïétiques.
Lors de la suppression du gène ALAS2, les chercheurs ont ensuite observé des symptômes classiques du XLSA comme l’anémie et l’hypertrophie de la rate. Le modèle a également permis aux chercheurs de noter des caractéristiques de cette maladie qui sont significatives chez l’homme, comme les sidéroblastes en anneau, un type de globule rouge immature.
« L’absence d’ALAS2 dans le modèle préclinique était associée à une augmentation du nombre de globules rouges prématurés, dont une forte proportion subissait la mort cellulaire », a déclaré Castruccio Castracani.
« Nous avons également observé des défauts dans le métabolisme ainsi que dans la structure et les performances des mitochondries, qui ont empêché la formation de globules rouges sains et ont conduit à une anémie sévère. »
Castruccio Castracani et son équipe ont développé un vecteur lentiviral qui a activé le gène humain ALAS2 dans les cellules érythroïdes, ou cellules qui servent de précurseurs aux globules rouges normaux.
Ils ont découvert que cette approche de thérapie génique augmentait considérablement les taux d’hémoglobine et de globules rouges, aidant ainsi à normaliser les niveaux d’hormones qui contrôlent la production de globules rouges. Les sujets des essais précliniques ayant reçu des doses optimales du vecteur ont montré des améliorations significatives des taux d’hémoglobine, de la santé de la rate et de l’équilibre en fer.
« Ce nouveau modèle et ce nouveau vecteur pourraient détenir les clés pour transformer la vie des patients XLSA », a déclaré Stefano Rivella, Ph.D., auteur principal, titulaire de la chaire Kwame Ohene-Frempong en recherche en hématologie pédiatrique et membre du corps professoral de la division. d’hématologie au CHOP.
« Dans les études futures, nous visons à adapter ce modèle pour étudier le traitement pharmacologique et l’édition génétique in vivo pour un plus large éventail de maladies. »
