Les cellules souches sanguines se développent à travers différentes étapes pour devenir des globules rouges pleinement matures. Ce processus biologique fondamental est défini par une série de processus métaboliques complexes, qui sont souvent dérégulés dans les troubles sanguins tels que la drépanocytose et la β-thalassémie.
Les scientifiques du St. Jude Children’s Research Hospital ont identifié un rôle jusqu’alors méconnu de l’acide aminé glutamine dans ce processus. En particulier, les travaux révèlent que la modulation du métabolisme de la glutamine constitue une voie thérapeutique potentielle pour les troubles courants des globules rouges. De plus, l’abondance de glutamine peut servir d’outil pour évaluer l’efficacité thérapeutique. Les résultats sont publiés dans Science.
Ces résultats résultent de recherches biologiques fondamentales visant à comprendre le métabolisme des globules rouges. Bien qu’ils représentent 84 % du total des cellules d’un adulte mature, les globules rouges ont une fonction métabolique unique.
« Les globules rouges matures n’ont pas d’organites, comme les mitochondries », a déclaré l’auteur co-correspondant Jian Xu, Ph.D., Département de pathologie de St. Jude et Centre d’excellence pour les études sur la leucémie. « Cela soulève une question importante sur la manière dont les globules rouges matures répondent aux besoins métaboliques afin de construire une biomasse aussi massive. »
Xu, avec l’auteur co-correspondant Min Ni, Ph.D., Département d’oncologie de St. Jude, a entrepris de comprendre les processus métaboliques qui régulent la maturation normale des globules rouges et comment cela pourrait être modifié dans divers troubles. L’équipe de recherche collaborative a systématiquement profilé les changements métaboliques à travers chaque étape de maturation des globules rouges.
« Nous avons noté une découverte très surprenante concernant la glutamine, qui est généralement décomposée par les cellules souches pour répondre à divers besoins métaboliques », a expliqué Xu. « Nous avons constaté que ce processus est complètement inversé au cours d’une différenciation ultérieure. Les cellules arrêtent de décomposer la glutamine et commencent à la synthétiser en inversant complètement la réaction. »
La glutamine synthétase est la clé de l’élimination des toxines
La glutamine est décomposée en tant que source d’énergie au début de la maturation des cellules sanguines. Cependant, les chercheurs ont découvert que l’enzyme glutamine synthétase inverse le scénario aux stades ultérieurs du développement. L’hème est le principal composant de l’hémoglobine, la protéine des globules rouges qui transporte l’oxygène.
La maturation des globules rouges dépend de la production d’hème, mais l’ammonium (un sous-produit de la production d’hème) peut s’accumuler s’il n’est pas éliminé, provoquant un stress oxydatif. Les chercheurs ont découvert que les globules rouges commencent à produire de la glutamine synthétase pour faciliter l’élimination de l’ammonium en combinant le glutamate avec l’ammonium pour produire de la glutamine.
« Nous disposons d’études moléculaires génétiques et biochimiques montrant que ce processus métabolique est complètement inversé afin de détoxifier l’ammonium généré pour soutenir la biosynthèse de l’hème », a déclaré Xu.
Ces travaux ont un impact sur le traitement des troubles des globules rouges, tels que la β-thalassémie, car les médicaments utilisés pour traiter ces troubles sont associés à une meilleure maturation des globules rouges. Cependant, comme la glutamine synthétase est présente dans tout le corps, son élimination est mortelle.
« Dans nos études génétiques, nous voyons rarement des patients présentant des mutations du gène de la glutamine synthétase », a expliqué Ni. « Ce gène est également essentiel au développement embryonnaire, c’est pourquoi tout le corps est affecté. »
Grâce à l’inactivation conditionnelle de l’enzyme, les chercheurs ont identifié un lien direct entre la perturbation du métabolisme de la glutamine et les troubles des globules rouges.
« Nous montrons que ce processus est altéré dans divers troubles des globules rouges, tels que la β-thalassémie », a déclaré Xu. « Cela provoque un phénotype métabolique qui ressemble à un déficit en glutamine synthétase, qui peut être caractérisé par une augmentation des niveaux de glutamate et d’ammoniac et une diminution des niveaux de glutamine. »
Lien manquant entre la glutamine et les troubles sanguins
Les chercheurs ont identifié l’oxydation de la glutamine synthétase comme la source de ce déficit dans la β-thalassémie. De plus, en augmentant l’expression de la protéine, les chercheurs ont retrouvé l’activité enzymatique nécessaire au traitement de la maladie. Actuellement, l’anémie dans la β-thalassémie peut être traitée avec le médicament luspatercept ; cependant, le fonctionnement de ce médicament n’est pas entièrement compris.
En collaboration avec Mitchell Weiss, MD, Ph.D., titulaire de la chaire du département d’hématologie de St. Jude et d’autres collaborateurs, Xu et Ni ont identifié une augmentation des rapports glutamine/glutamate dans les études impliquant le luspatercept, indiquant que le médicament agit probablement en rétablissant les niveaux de glutamine.
« Ce sera le premier rapport établissant un lien selon lequel le bénéfice thérapeutique de ce médicament est associé à une amélioration du métabolisme de la glutamine », a déclaré Xu.
La L-glutamine est également utilisée pour soulager les symptômes de la drépanocytose, mais la manière dont ce médicament agit est également controversée. Les résultats indiquent que l’efficacité des suppléments de L-glutamine se produit probablement en corrigeant la perturbation de la glutamine synthétase.
« En complétant la glutamine, vous fournissez aux globules rouges un supplément de glutamine pour divers besoins », a expliqué Xu. « Cela pourrait expliquer pourquoi la L-glutamine est bénéfique pour les patients drépanocytaires ; c’est quelque chose que nous étudions activement. »
Au-delà de son impact direct sur le traitement des troubles des globules rouges, les résultats suggèrent que les caractéristiques métaboliques telles que les rapports glutamine/glutamate peuvent être utilisées comme biomarqueurs pour de nombreuses autres maladies.
