En mai 2025, les chercheurs ont annoncé que KJ Muldoon, un petit garçon né sans la capacité de traiter correctement les protéines alimentaires, était devenue la première personne à être traitée avec une thérapie d’édition génétique personnalisée. Sur la base d’une technologie développée par le laboratoire de Broad Institute Core David Liu, le traitement est le premier d’une série de nouveaux médicaments testés pour traiter les maladies rares en réparant les fautes d’orthographe génétiques particulières des patients.
L’équipe qui a traité KJ était dirigée par les médecins-scientifiques Kiran Musunuru et Rebecca Ahrens-Nicklas à l’hôpital pour enfants de Philadelphie et U. Penn.
Certains de ces traitements, comme KJ, sont construits avec la technologie d’édition de base, une technique d’édition de gènes développée par l’équipe de Liu en 2016 pour convertir directement une paire de bases d’ADN individuelle en une autre paire de bases. D’autres utilisent l’édition Prime, une technique du groupe de Liu pionnière trois ans plus tard qui peut faire n’importe quel type de petite correction d’ADN. Ensemble, ces technologies sont entrées au moins 19 essais cliniques, avec des résultats cliniques de sept de ces essais rapportés jusqu’à présent, ce qui montre que le montage de base ou l’édition Prime a entraîné un bénéfice du patient.
Aujourd’hui, KJ est en plein essor, et Liu et d’autres dans le domaine espèrent répéter ce succès à plusieurs reprises. Ils prévoient d’exploiter les innovations scientifiques, médicales, réglementaires et manufacturières pour permettre des traitements génétiques à la demande comme KJ à être produits à grande échelle, ce qui en fait la norme de soins pour les maladies génétiques rares potentiellement mortelles.
Pour en savoir plus, nous avons parlé avec Liu, qui est le professeur Richard Merkin et directeur du Merkin Institute for Transformative Technologies in Healthcare à The Broad, le professeur Thomas Dudley Cabot de l’enquêteur des sciences naturelles à l’Université Harvard et un enquêteur de Howard Hughes Medical Institute (HHMI).
Parlez-nous de Baby KJ Comment le travail dans votre laboratoire a-t-il contribué à cela?
KJ est né avec une maladie génétique sévère causée par une mutation de gène à une seule lettre qui empêche le foie d’éliminer correctement l’ammoniac du sang, ce qui fait construire l’ammoniac à des niveaux toxiques et potentiellement mortels. Environ la moitié des nourrissons atteints de cette maladie ne survivent pas à la petite enfance, et ceux qui souffrent souvent de lésions cérébrales à long terme.
L’effort pour le traiter était un «effort villageois» massif impliquant de nombreux chercheurs, co-dirigés par Kiran Musunuru et Rebecca Ahrens-Nicklas. La contribution de mon laboratoire a été de développer la technologie d’édition de base qui a permis de corriger la mutation de KJ et de recommander aux composantes spécifiques de Kiran et Rebecca de l’éditeur de base qui ont finalement été choisies pour administrer à KJ
Notre développement de l’édition de base a été rendu possible par un financement crucial des National Institutes of Health et des ressources, du soutien et de l’expertise des chercheurs et collaborateurs de l’Université Harvard et au Broad.
Les équipes concernées ont entrepris une course héroïque contre le chronomètre, achevant en moins de sept mois ce qui pourrait prendre sept ans auparavant. Cet exploit sans précédent a nécessité de diagnostiquer la mutation spécifique de KJ, de créer un modèle de souris de la maladie, de déterminer l’éditeur de base optimal, d’effectuer des analyses de sécurité approfondies, de travailler avec Danaher pour fabriquer les études thérapeutiques de toxicité thérapeutiques et d’obtenir l’approbation de la FDA pour l’essai.
Le résultat semble être un succès majeur. Après avoir reçu des injections de l’éditeur de base, qui ont corrigé la lettre unique mal orthographié dans ses cellules hépatiques, les niveaux d’ammoniac sanguin de KJ sont tombés au haut de la normale pour un nourrisson. Il peut désormais tolérer les protéines dans son alimentation et répond aux étapes de développement que les patients atteints de cette maladie ne le font généralement pas. Bien que les médecins soient prudents à utiliser le mot «guérir» si tôt, c’est un triomphe pour la famille de KJ et pour toutes les personnes impliquées.
Y a-t-il eu des succès récents de Prime Édition, l’autre plate-forme d’édition de gènes que votre laboratoire a développé?
Oui, dans une autre étape médicale passionnante récente, les scientifiques de Prime Medicine (une entreprise que j’ai co-fondé) ont annoncé le tout premier traitement d’un patient humain avec une médecine éditée de premier ordre, un jeune de 18 ans avec une carence immunitaire causée par une suppression de deux lettres dans son ADN.
En utilisant la technologie d’édition principale, ils ont inséré les deux lettres manquantes dans ses cellules souches hématopoïétiques et les ont transférées dans sa moelle osseuse. Le traitement a réussi à restaurer la fonction manquante dans son système immunitaire, et maintenant un deuxième patient a également été traité, montrant une efficacité d’édition encore plus élevée (90%).
Ensemble, l’édition de base et les technologies d’édition Prime fournissent des outils puissants pour apporter des traitements génétiques à davantage de patients.
KJ n’était pas le premier patient à recevoir une thérapie de montage de base. Pourquoi son cas est-il si important et potentiellement difficile à répéter?
En effet, en 2022, Alyssa Tapley est devenue le premier humain à recevoir une thérapeutique éditée à la base, traitant sa leucémie mortelle à cellules T qui n’avait pas répondu à d’autres traitements. Les médecins ont pris des cellules T donneurs et ont effectué trois modifications de base précises sur eux, les gérant pour attaquer les cellules leucémiques tout en laissant les cellules saines seules.
Après une perfusion des cellules éditées, le traitement a rapidement éliminé son cancer et elle est restée sans cancer depuis plus de trois ans maintenant. Conçu comme une thérapie standard, le traitement a également été prometteur pour d’autres patients atteints de leucémie à cellules T dans le même essai.
KJ, en revanche, a effectué un changement génétique unique qui a empêché ses cellules hépatiques de fonctionner correctement. Il avait besoin d’une thérapie personnalisée et unique en son genre. Il fallait également être livré directement aux cellules du foie de son corps, plutôt qu’aux cellules d’un laboratoire, et cela a été réalisé en emballant l’éditeur de base dans une nanoparticule lipidique, un système de livraison conceptuellement similaire à celui utilisé pour délivrer des vaccins cèvres à des milliards de personnes.
Son traitement sur mesure résulte d’un niveau de coordination et de synergie sans précédent entre de nombreux groupes différents, mais il est personnalisé pour corriger la mutation de KJ et peut ne jamais être utilisé pour traiter une autre personne. Ce type d’effort total n’est pas encore réalisable ou commercialement viable à répéter pour les 10 millions de bébés nés chaque année avec de rares maladies génétiques.
Comment pouvons-nous aller au-delà de ces efforts uniques héroïques, vers la création de traitements génétiques personnalisés, la norme de soins?
Premièrement, il est important de se rappeler que tous ces progrès provenaient de l’investissement public dans la science fondamentale. Personne n’aurait pu prédire que l’étude des séquences d’ADN répétitives dans les bactéries finirait par conduire à des médicaments qui pourraient sauver un bébé d’une maladie potentiellement mortelle, mais c’est le cas. Pour réaliser le plein potentiel de ces découvertes, nous devons poursuivre cet investissement.
Sur les 19 essais cliniques d’édition de base et d’édition de premier plan en cours, davantage se déroulent en dehors des États-Unis que dans notre pays, malgré le fait que les technologies de montage de base ont été développées aux États-Unis, ce qui reflète en partie le grand investissement dans ces technologies, et les obstacles réglementaires inférieurs à l’initiation d’essais cliniques, dans d’autres pays.
Le défi est que même lorsque la science réussit, cela ne garantit pas une voie économiquement viable pour apporter ces nouveaux médicaments aux patients qui en ont besoin. Avec le bon cadre et le bon soutien, je pense qu’il sera possible de traiter au moins 1 000 patients présentant des traitements génétiques personnalisés d’ici 2030.
Cela transformerait non seulement des vies, mais économiserait des milliards de coûts de soins de santé pour gérer les symptômes qui peuvent être atténués en réparant la cause profonde d’une maladie. Pour atteindre cet objectif, nous avons besoin d’un nouveau cadre pour développer et approuver les médicaments.
À quoi pourrait ressembler ce cadre?
Plusieurs d’entre nous proposent de créer des centres nationaux pour la génétique interventionnelle, les centres d’excellence accrédités par la FDA, qui nécessiteraient une organisation et un soutien substantiels. Ces centres comprendraient cinq composants clés. Ils auraient un diagnostic rapide et des plateformes de développement thérapeutique afin que nous puissions identifier et optimiser les agents d’édition génétique et leurs véhicules de livraison. Ils auraient également besoin de capacités de chimie, de fabrication et de commandes (CMC) qui peuvent fonctionner rapidement et à petite échelle, ainsi que des plateformes pour effectuer une évaluation cellulaire, rongeur, non humain ou d’évaluation de toxicologie virtuelle.
Surtout, nous aurons besoin de voies réglementaires rationalisées pour approuver les essais cliniques avec seulement quelques participants aux patients fondés sur les principes de la réglementation proportionnelle en fonction des données actuelles et des rapports de bénéfice: risque. Enfin, nous avons besoin de plateformes pour partager ces ressources et les précieuses données précliniques et cliniques qui en résulteraient.
Chaque année, 10 millions de bébés naissent avec l’un des 10 000 troubles génétiques rares, dont beaucoup sont désormais traitables avec des médicaments génétiques. Il devrait être possible de construire un système modulaire qui fait de l’édition de gènes personnalisée une infrastructure évolutive, une étape importante vers l’objectif ultime de fournir à chaque patient recevant un diagnostic de maladie génétique rare avec un traitement effectué à temps pour leur sauver la vie. Les idées tirées de cet effort catalyseront les vagues futures de l’innovation thérapeutique et aideront également à assurer le leadership américain en médecine génétique dans un avenir prévisible.
