Les chercheurs font de grands progrès dans l’amélioration des thérapies géniques pour les maladies génétiques, en particulier les maladies rénales chroniques, en utilisant des vecteurs de virus adéno-associés, ou AAV. Bien que les traitements à base d’AAV se soient révélés prometteurs, leur administration efficace jusqu’aux reins est restée un défi jusqu’à présent.
Il existe de nombreux types différents de capsides AAV (les enveloppes protéiques des particules virales) qui ont été utilisées pour transmettre des gènes aux cellules, chacune ayant des effets uniques. Le plus souvent, les capsides d’AAV sont administrées dans l’organisme par injection intraveineuse, mais cette méthode a un succès limité dans le ciblage des cellules rénales et peut parfois provoquer des effets secondaires nocifs, notamment pour le foie.
De nouvelles recherches menées par des scientifiques de l’Oregon Health & Science University ont cependant découvert plusieurs facteurs permettant d’améliorer la transmission des gènes au rein, notamment les capsides de l’AAV, les voies de délivrance telles que l’injection IV ou l’injection directe dans la veine rénale ou le bassinet rénal, zones plus proches des reins. …et les maladies rénales.
Les résultats de l’étude ont été publiés dans Communications naturelles.
Hiroyuki Nakai, MD, Ph.D., professeur distingué en médecine moléculaire de l’École de médecine de l’OHSU, Département de génétique moléculaire et médicale, et ses collègues ont testé 47 capsides d’AAV différentes chez la souris, examinant les effets de diverses voies d’administration.
Une capside, AAV-KP1, s’est révélée particulièrement efficace lorsqu’elle est administrée directement aux reins via la veine rénale ou le bassin, atteignant les cellules rénales avec un impact minimal sur le foie. En revanche, l’AAV9, qui n’est pas une capside efficace dans les reins sains, a montré un meilleur ciblage rénal lorsqu’il est injecté par voie intraveineuse en cas de maladie rénale chronique.
Les recherches de l’équipe suggèrent que ces injections locales pourraient améliorer le ciblage des cellules rénales et réduire les effets secondaires indésirables, tandis que l’injection IV apparaît comme une approche efficace pour administrer des gènes au rein lorsque celui-ci est malade, mais pas lorsqu’il est sain.
« Il y avait une idée fausse basée sur la littérature déjà disponible selon laquelle l’AAV ne fonctionne pas bien sur les reins », a déclaré Nakai, auteur principal de l’article.
« Notre étude montre que nous pouvons transmettre des gènes aux tubules rénaux et aux podocytes (cellules hautement spécialisées) du rein, les deux types de cellules cibles importants pour la thérapie génique, et bien qu’il existe une barrière importante, nous savons maintenant que c’est possible, en particulier pour certains types de maladies rénales.
Taisuke Furusho, MD, Ph.D., auteur principal de l’article, était chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Nakai lorsqu’ils travaillaient sur cette étude. Son expertise en tant que néphrologue clinicien a permis d’identifier les combinaisons de capsides d’AAV et de voies d’administration qui se sont révélées les plus efficaces.
« Le rein est difficile à cibler avec la thérapie génique car il est composé de nombreux types de cellules différents et présente une complexité structurelle par rapport à d’autres organes », a-t-il déclaré.
« On considère que les maladies rénales génétiques surviennent principalement chez les patients pédiatriques, mais des études récentes ont montré que les causes génétiques sont plus fréquemment trouvées qu’on ne le pensait auparavant chez les enfants et les adultes atteints de maladies rénales chroniques. Si nous pouvons corriger cette expression génétique dans ces cas, ce serait un énorme potentiel. »
L’une des découvertes les plus significatives de l’étude est que les deux capsides se comportent différemment en termes de façon dont elles s’accumulent au site d’injection et se propagent dans le corps. Les chercheurs ont découvert que l’injection d’AAV-KP1 directement dans le rein permettait un ciblage efficace et spécifique des cellules rénales, tandis que l’AAV9 se propageait dans tout le corps, même par administration locale.
L’étude a également mis en évidence un point important : les résultats variaient considérablement d’une espèce à l’autre, montrant de grandes différences entre les souris et les primates non humains dans la manière dont le virus pénètre dans les cellules rénales après son injection dans le bassinet du rein. Le mécanisme d’entrée cellulaire trouvé chez les primates non humains a permis aux vecteurs AAV de pénétrer dans les cellules rénales en présence d’anticorps neutralisants anti-AAV, surmontant ainsi l’immunité préexistante chez les primates non humains, ce qui n’était pas le cas chez la souris.
Ces observations ont souligné la nécessité d’une sélection minutieuse de la bonne capside d’AAV et de la bonne méthode d’injection, en fonction de l’espèce et de l’état pathologique.
Nakai a déclaré que cette recherche fournit des informations précieuses sur la manière d’optimiser la délivrance de gènes basée sur l’AAV au rein, à la fois dans la recherche fondamentale et dans la thérapie génique.
Cela montre que les meilleurs résultats proviennent non seulement du choix de la bonne capside virale, mais également d’une réflexion approfondie sur la manière et le lieu de l’administrer, en fonction de l’état de la maladie. Ces découvertes pourraient ouvrir la voie à des traitements plus efficaces pour les personnes souffrant de maladies rénales à l’avenir.
